前列腺癌的诊断

泌尿肿瘤 男性科学

  美国 1998 年报告 39200 例患者死于前列腺癌,新发现患者为 184500 例,而 1996 年为 41400 例死于前列腺癌,新发现病人为 317000 例。说明前列腺癌的病死率在美国已开始下降,前列腺癌的特点是潜伏癌发病率很高,50 岁为 30%,60 岁以上可达 40%~80%,而临床发病率仅 1.05%,潜伏癌(指临床上无症状、经 TURP 发现的肿瘤)被发现后,过去认为可不作处理,一般 5 年内很少发展,但 10 年后则有 10%~20%的肿瘤发展成临床前列腺癌,说明我们对前列腺癌的本质知之甚少,大量隐藏的前列腺癌未能发现,对它的生物行为,发展趋向更缺乏深入的了解,因此需要寻求更敏感的方法早期发现前列腺癌,并能预测其发展趋势。Wolk(1998)认为胰岛素样生长因子-1(IGF-1)可能是前列腺癌的危险因素,IGF-1 增高者应警惕前列腺癌的发生,而 BRCA2 有突变者,患前列腺癌的危险性比正常人高出 4~5 倍,PIN(prostatici ntraepithelial neoplasia)为一种新近提出的病变,可能是前列腺癌的前身,正对其进行广泛的研究。

  前列腺癌是老年人疾病,50 岁前很少发生,前列腺癌患者的临床表现变化多端,其自然发展规律无法预测,多数前列腺癌发生在腺体周边,远离尿道,故早期患者很少引起症状。症状一旦出现,表示局部已属晚期或已有转移,前列腺癌侵及尿道或膀胱颈,可引起梗阻症状,如排尿慢、尿线细、排尿困难或刺激症状,如尿频、夜尿、尿急、紧迫性尿失禁等,血尿亦较常见。如肿瘤侵及射精管可引起血精症及精液量减少。阳萎的出现可能表明癌瘤已突破包膜,侵及阴茎海绵体的盆腔神经丛的分支。

  转移病灶可引起骨痛及骨髓损害导致的贫血;盆腔淋巴结转移及髂静脉受压可使下肢水肿;脊椎转移,脊髓受压可引起截瘫,尿潴留;输尿管受压引起肾积水、少尿或尿毒症;直肠受压则可引起排便困难;癌细胞也可沿输尿管淋巴组织扩散,引起恶性腹膜后纤维化,少数甚至可引起 DIC,DIC 的发生可能与 PSA 蛋白酶的活性有关。不少患者以转移症状而就医,而无前列腺原发病灶引起的症状。

  前列腺癌的诊断主要通过直肠指检(DRE),PSA 检查或直肠 B 超针刺活检确定诊断。PSA 于 1987 年开始应用于临床,自采用 PSA 诊断前列腺癌以来,晚期癌患者已大为减少,因梗阻、尿潴留及疼痛就治者已经少见。但常规应用 DRE 及 PSA 对无症状的病人进行筛选以早期发现肿瘤,减少患者的死亡率尚存有争论。美国癌症研究所及美国泌尿外科学会均主张对>50 岁无症状的男性进行 DRE 及 PSA 检查,因为(1)早期诊断及时治疗可减少死亡率,晚期前列腺癌现无法治愈;(2)简单的 DRE+PSA 可检出局限在前列腺内的肿瘤,从而可进行有效的治疗。反对者认为,就群体而言,早期检查可能对患者有害无益,理由是(1)现尚缺乏客观依据,早期患者的手术治疗与非手术治疗存在显著不同的结果;(3)PSA 可能引起大量不必要的检查,现也未能证实筛选减少了早期前列腺癌的死亡率;(4)治疗中发生的合并症将是巨大的。现尚缺乏设计完善的随机对照对以上的争论尚难作出肯定的回答。再者通过 PSA 筛选所发现的肿瘤,可能是生长缓慢、生物学上无意义的肿瘤,这类肿瘤对患者不会造成危害,也不致引起死亡。检查、手术以及心理上、经济上的负担都可能对患者造成不必要的损害。

  前列腺癌患者出现临床症状来院就诊时多已发生转移,致使患者失去了治愈机会,近来采用以测量 PSA 为基础,结合 DRE,直肠 B 超、活检来诊断前列腺癌,其检出率比未用 PSA 前提高了 70%,对局限在前列腺内的早期前列腺癌提高了一倍,因之手术患者也大为增多。常规采用 PSA 检查,对 PSA4~10ng/ml 者,即使 DRE 查不到硬结,直肠 B 超也未发现肿瘤,采用系统性活检于前列腺的 6 个不同部位取材做病理检查,也可发现肿瘤。1992 年美国肿瘤分期协会将这类肿瘤定为 T1c(B0)期前列腺癌。

  Oesterling 等在 1988 年只为 14 例 T1c 患者做了根治术,而在 1991 年则为 118 例 T1c 期肿瘤实行了前列腺根治性切除,比以往增加了 734%,而在同期为 T2a 及 T2b 期患者施行根治术者仅增加 94%,说明更多的患者通过 PSA 筛选检查,早期获得诊断进行了治疗。

  这类通过 PSA 筛选发现的肿瘤是潜伏癌还是临床前列腺癌?Oesterling 对自 1988 年至 1991 年所施行手术的 208 例患者作了全面总结,患者均采用 Tandem 法检测 PSA,208 例患者 DRE 均正常,前列腺表面规整,扪不到硬结,亦无不对称现象。直肠 B 超正常 102 例(49%),105 例可见低回声区病灶。所有患者均采用了系统性活检,并对所有低回声区进行活检,活检病理诊断为前列腺癌。

  208 例患者均施行了前列腺癌根治术,术后对切除的前列腺标本进行了仔细检查,注意前列腺包膜有无穿透,精囊及盆腔淋巴结是否受累,并特别对切缘作了检查,注意是否有癌浸润。同时也采用了 208 例 T2a 及 T2b 标本无选择地作为对照。其中 148 例为 T2a,60 例为 T2b 肿瘤。结果显示,T1c 组肿瘤的 PSA 高于 T2a 及 T2b,T1c 组的前列腺大于 T2a 及 T2b 组。T1c 组 PSA 大于 10ng/ml 者,60 例肿瘤超越包膜。T2a 及 T2b 组,PSA 大于 10ng/ml 者,则有 37 例肿瘤穿透包膜;切缘受累者 T1c 为 34%,T2a 及 T2b 为 25%,T1c 组 6 例有盆腔淋巴结转移,14 例侵犯精囊。上述资料说明临床 DRE 查不到肿瘤的早期 T1c 期前列腺癌,其生物学行为与 T2a 及 T2b 基本类似,属于临床前列腺癌而不是潜伏癌。T1c 肿瘤虽然发现很早,但术后病理检查仍有少数患者肿瘤已穿透包膜,侵及精囊甚至已有盆腔淋巴结转移。说明肿瘤的早期诊断尚有待进一步提高。

  Walsh(1997)报告 1994~1996 年 240 例 T1c 期肿瘤的术后病理检查,发现 29%的肿瘤大小约 0.2~0.5cm3,即可能属于无临床意义的肿瘤,手术意义不大,这也是有待解决的课题。现就前列腺癌诊断有关问题分述如下。

  一、前列腺特异性抗原(PSA)

  目前 PSA 已成为前列腺癌最敏感的瘤标,在筛选检查、临床分期、疗效检测、预后判断等方面都起到重要作用。

  PSA 为激肽释放酶家族蛋白,为丝氨酸蛋白酶,由前列腺上皮产生,精液中的浓度很高,可使精液凝块水解、液化,功能与男性生育力有关,在血清中的浓度则很低,PSA 的基因在 19 号染色体,DNA 顺序已基本完成。血清中的 PSA 呈结合与非结合两种形式出现。大多数血清 PSA 与蛋白酶对抗剂如α1-抗糜蛋白酶(ACT)或α2-巨球蛋白(MG)相结合,血清中与蛋白酶抑制物结合的 PSA 比未结合的 PSA 要多出许多,游离 PSA 仅占 10%~20%,游离 PSA+PSA-ACT 代表 PSA 总量。

  血清中结合的 PSA 由于分子太大,不能经肾小球滤过,而需通过肝脏排泄,血清中的 PSA 半衰期,经前列腺组织切除后测量为 2~3 天。前列腺癌根治术后,PSA 往往需要几周才不能测到。游离 PSA 的清除率,半衰期较短,为 2~3 小时,可通过肾小球过滤。

  PSA 表达受雄激素的强烈影响,血清中的 PSA 于青春期 LH 及睾酮增加后才能测到。

  正常前列腺结构有损害时,血清 PSA 增高,PSA 可弥散到前列腺组织而后进入血循环,前列腺活检可使 PSA 进入血循环,一般需要 4 周才能回到基线水平。在门诊行 DRE 可使 PSA 增高,但增高很微弱,无临床显著意义,很少引起假阳性。测量 100 名 20~30 岁男性患者,让患者排精后第 2 天作 PSA 检查,发现 PSA 显著下降,说明在年轻患者解释 PSA 值时,应联系患者的性活动。

  前列腺炎、前列腺增生及前列腺癌是影响 PSA 血清水平的重要因素,PSA 增高表明有前列腺疾病,但也不是所有患前列腺疾病的人 PSA 均增高,PSA 增高也并不对癌有特异性。

  前列腺手术、睾丸切除、LHRH-A、保列治治疗、前列腺癌的放射治疗等都可减少血清 PSA 水平。应用 5α-还原酶抑制剂保列治 12 个月后,PSA 下降 50%,使用保列治的患者在用药前应先检查 PSA 值,并应定期复查,如果在使用保列治期间,PSA 不能下降 50%或 PSA 反有升高,应怀疑有隐匿性前列腺癌。

  PSA 测定一般采用 Tandem 测量法,基数定在 0.0~3.99ng/ml,常规运用 PSA 测定增加了前列腺癌及尚局限在前列腺包膜内的肿瘤的早期发现。Catalona(1999)主张将 PSA 基数定于 2.5ng/ml,这样可发现更多的癌瘤。在筛选人群中,通过活检发现癌的机会,PSA4ng/ml 者为 1/50,4~10ng/ml 者为 1/4,>10ng/ml 者为 1/2 或 2/3。PSA 高者,不论 DRE 是否正常均应作活检,只作 PSA 而不行 DRE 检查,是不可取的。因为 25%的患者 PSA<4ng/ml,最好是 PSA 与 DRE 合用。一组 6630 人的检查中,经筛选发现 264 例前列腺癌,如果只作 PSA 检查,18%的肿瘤可能漏诊。而单作 DRE 以决定是否有肿瘤,则有 45%的肿瘤被遗漏,DRE 与 PSA 合用所发现的肿瘤不一定是同一个肿瘤。

  PSA 测定可使前列腺癌的诊断提前 4 年,一组 48 例测定 PSA 的患者,最后均经病理证实。

  PSA 测定亦可用以检测疗效,判断预后。根治性切除后,PSA 应不能检出,检出者暗示病灶持续存在或未能根治切除,同样可应用于放射治疗或其它治疗。PSA 测定诊断前列腺癌并不具有特异性,BPH、炎性病变、梗塞等均可使 PSA 增高,临床上如何根据 PSA 变化,进行鉴别诊断具有实际意义。

  1.PSA 密度:大多数 PSA 增高的患者(80%),PSA 在 4.0~10.0ng/ml 之间,由于 BPH 在人群中的发病率高于前列腺癌,所以增高的患者多为 BPH 所引起,早期前列腺癌可直接增高 PSA,前列腺体积影响较小,而 BPH 则主要通过体积的增加使 PSA 增高,测量 PSA 及前列腺体积求得 PSA 密度,PSAD=PSA/前列腺体积,PSAD0.15 时,应进行 DRE,TRUS 及活检,并认为 PSAD 比 PSA 在鉴别 BPH 与前列腺癌方面,准确性有所提高。持反对意见者认为同等大小的前列腺,分泌 PSA 的上皮不尽相等,前列腺的形态也有变异,可影响前列腺大小的测定,在 BPH 中,PSA 主要来自移行带而非外周带,现尚无准确测量上皮的量及其分泌 PSA 的方法,故认为 PSAD 并不优于 PSA 测定。可能测定血清 PSA/前列腺移行带比值对诊断更有帮助。

  2.PSA 速度:前列腺癌患者 PSA 增加的速度明显高于前列腺良性病变者,PSA 每年增加 0.75ng/ml 是前列腺癌的特征,在前列腺癌发现之前,PSA 尚未增高时即可发现。大量的筛选资料证明如果 PSA 速度超过每年 0.75ng/ml,则可发现 47%的患者患前列腺癌。进行 3 次重复测定以确定其平均速度改变,准确性可更高。

  3.PSA 的分子形式:PSA 在血清中呈结合与非结合两种分子形式,测量 PSA 的分子形式可改进 PSA 预测前列腺癌的能力,前列腺癌患者血清中的 PSA 大部由与 ACT 结合的 PSA 组成,达 90%以上,显著高于前列腺增生者,可能癌细胞能产生更多的 ACT,而前列腺增生患者血清游离 PSA(f-PSA)则高于前列腺癌。如果游离 PSA/总 PSA 的比值≤0.18,则能显著地改进癌与非癌的鉴别诊断。

  近来发现 f-PSA 用于筛选前列腺癌比总 PSA 更为可靠,前列腺癌病人的血清 PSA-ACT 复合物明显增多,显著高于 BPH,而 BPH 患者的 f-PSA 明显升高达 30%,前列腺癌患者仅为 15%或更低,如以 f-PSA10%作为预测前列腺癌的指标,诊断的敏感性为 91%,特异性为 86%,明显优于 PSA 及 PSAD。

  F/T 百分率可提高 PSA 的特异性,减少许多增生病人不必要的活检,F/T 百分率为 10%~25%,应进行前列腺活检,F/T>25%则前列腺癌的可能性极小(10%),F/T<10%则前列腺癌的可能性极大(80%)。但也有作者持相反意见,认为与 PSA 相比,并无优越性。

  多数研究工作证实血清 PSA 与临床及病理分期相关,但单靠 PSA 水平尚难取得正确的分期。因为在不同分期中,PSA 有重复现象,PSA 与肿瘤的体积相关,但其它因素也可影响整个 PSA 水平,尤以 BPH 的体积为然,BPH 组织每克可提供血清 PSA0.15ng/ml,但对某个人而言,准确地测定 BPH 能提供多少血清 PSA,几乎不可能,PSA 来自前列腺上皮,在 BPH 组织中,上皮与基质不是固定不变的,现尚无确切的无创方法区分 BPH 中的上皮与基质。Partin(1990)曾报告晚期、高级别的大肿瘤每克瘤组织产生的 PSA 反有减少。

  但作为一般规律,大多数患者(70%~80%)PSA4.0ng/ml 者,肿瘤局限在前列腺内,PSA 大于 10.0ng/ml 者 50%的患者已穿透包膜,而 PSA 水平大于 50ng/ml 者,则 75%的患者有盆腔淋巴结转移。

  二、前列腺特异性膜抗原(PSM)

  通过 RT-PCR 法可测定 PSMmRNA 以了解血液内有无转移的前列腺癌细胞,但 PSM 也不是前列腺所特有的蛋白,唾液腺、十二指肠粘膜、近端肾小管及脑组织均发现有 PSM。PSM 为Ⅱ型膜糖蛋白,长 2.65kb,相对分子质量为 10000,编码 750 氨基酸,细胞浆内含 19 个氨基酸,跨膜部 24 个氨基酸,其余细胞外为 707 个氨基酸。

  PSM 于雄激素去除后表达显著增加,故考虑可用以检测去雄激素后反应不良的病人,前列腺转移癌及对激素治疗不良的患者 PSM 表达均有增加,bFGF 可增加 PSM 表达 100%。

  体内现存两种 PSM,即 PSM 与 PSM′,在人类前列腺癌中,PSM 占主要部分(PSM∶PSM′为 10∶1),相反,在正常前列腺中,表达更多的是 PSM′(PSM∶PSM′,1∶10),在 BPH 中二者表达相等。PSM 对 PSM′的比值也存在差异,正常前列腺为 0.075~0.45,BPH 为 0.75~1.60,而前列腺癌则为 3~6。故也可用以观测疾病的进程或诊断。

  抗 PSM 单克隆抗体命名为 Cyt-356,现常用以诊断前列腺癌转移,CT 诊断前列腺癌转移的敏感度<20%,与 MRI 近似,前列腺癌的淋巴转移病灶常很小,一般<1cm,CT 能检出大于 1.5cm 的淋巴结,用铟标记的 Cyt-356 可检出 5mm 的肿瘤,敏感度比 CT 高 30%~40%。PSMmRNA 检测有助于发现临床未知的早期前列腺癌血行转移,判断肿瘤是否复发,但 PSM 能否代表活的癌细胞,一旦出现是否意味患者已失去治疗机会,尚不能肯定,需要继续临床观察。采用 RT-PCR,通过扩增 PSAmRNA 的 10bp 片段,也可测出血液中能制造 PSA 的癌细胞,早期检出超越包膜的前列腺癌,与术后病理对照,诊断包膜穿透的准确性为 84.4%。精囊受累者 71.9%。术前 PSA10ng/ml,而 RT-PCR 阳性者,则 100%的患者肿瘤已超越包膜,所以有人称 RT-PCR 法是现今了解前列腺癌是否局限在前列腺包膜内或已突破包膜的最佳方法,称之为分子分期。

  三、DRE

  DRE 常规用以检查前列腺癌的局部情况,由于 DRE 存有主观性,所以病理检查结果常发现 DRE 有分期过低或过高的情况,根治性切除后外科标本的组织学检查,常发现 DRE 所称之为器官局限性肿瘤分期过低,一组 565 例患者,DRE 诊断为 T2 期器官局限性肿瘤,术后检查 52%局限在前列腺,31%已穿透包膜,17%则有精囊受累或淋巴结转移,说明以 DRE 分期误差较大。

  DRE 是诊断前列腺癌的首要步骤,可发现前列腺的大小、硬度、双侧是否对称、有无不规则硬结等。晚期前列腺癌硬如岩石,肿块巨大,固定而边界不清,上方不可扪及,诊断无困难,但也有少数患者质地正常,与 BPH 不易鉴别。

  四、经直肠 B 超检查

  TRUS 存在的问题多为发现的低回声区病灶并非癌变,近 50%手指不能触及的 1cm 大小肿瘤,TRUS 也常查不出来,虽然低回声病灶有癌变者比等回声区高出两倍,如果只对低回声区进行活检,则可能有 25%~50%的癌瘤被遗漏,所以 DRE 检查疑有肿瘤或 PSA 增高者均应进行活检。

  由于 TRUS 对早期肿瘤定位不够准确,故不宜于作为第一线筛选工具,一般应对 TRUS 疑有病变部位,包括非低回声区进行系统性活检。

  五、前列腺活检

  通过 DRE,血清 PSA 或 TRUS 所提供的临床资料,最后均需病理组织学检查方能确定前列腺癌,近年来针穿活检的应用日益广泛,通过活检使很多 DRE 不能触及、肉眼不能发现的肿瘤得到确诊。现常用系统 6 点活检及随机活检,采用 18 号针头(较以前型号小的多),并发症如感染、出血明显减少,一般低于 2%,针穿活检不仅用于诊断,在癌的分级和分期,以及放疗后疾病的观察亦具有重要意义。但这种方法仍存在一定的局限性,据统计,传统系统性 6 点活检,检出率只达 20%~30%;Keeth 报告第一次活检阴性者,由于 PSA 持续增高,再次活检 24%(104/427)发现有肿瘤;Lui 等报告再次活检阳性者高达 38%(72/187),其他作者再次活检时 28%(53/187)阳性,其中 10%位于移行带。故认为系统性 6 点活检,不是理想的方法,尚待改进。

  Bauer 等(1999)采用三维计算机模拟前列腺模型行前列腺外侧活检,以 5 区代替 6 点活检,检出率达 99.0%(199/201),而 6 点法只检出 72.6%。大部分肿瘤均位于后外侧。应当认为是前列腺活检法的一重大改进。

  前列腺癌的诊断明确后,应进一步了解病变范围,即分期,目的有二:(1)评价肿瘤的预后,(2)根据病变范围采用合理治疗,了解肿瘤是局限于前列腺内,还是已穿透包膜,侵犯精囊,或已有盆腔淋巴结及远处转移等,一旦肿瘤已超越包膜,则很难治愈。一般临床分期往往低于术后病理分期,以上述 T1c 期肿瘤为例,DRE 及 TRUS 均未发现肿瘤,但术后发现 60 例均已超过包膜,少数已有盆腔淋巴结转移,临床与病理结合可对前列腺癌的生物行为取得更深入的了解。一般通过 PSA,分级、分期及影像学检查等可对肿瘤病变范围取得初步了解,但均不够准确。

  六、放射免疫显像

  应用 131Ⅰ-人精浆蛋白抗体放射免疫显像,可显示前列腺癌及转移病灶。郝晓柯等(1993)根据应用 SPECT 及双核素示踪和计算机减影技术,得到肿瘤定位图像。最佳显像时间为 96 小时,69 例前列腺癌中 66 例阳性,阳性率为 95.7%,最小检出瘤直径为 0.5cm,其中 13 例盆腔淋巴结及骨转移同时被检出,并确定其病理来源,检出率高于 B 超及 CT。同样用铟标记的 PSM 单克隆抗体 CyT-356 亦可用以诊断前列腺癌转移,可检出 5mm 肿瘤,敏感度比 CT 高出 30%~40%。

  七、影像学诊断

  MRI、CT、TRUS、IVU 等均曾作为前列腺癌的分期检查手段,前列腺癌的分期必须能区别肿瘤是否局限于前列腺内或已向外处转移,现常用的影像学检查均难以达到。一般 CT 不能显示前列腺的周边带、中央带及移行带,故诊断率明显低于 MRI,但对肿瘤邻近组织和器官的侵犯及盆腔淋巴结,其敏感度与 MRI 近似。CT 检查的目的是对肿瘤进行分期,而非对肿瘤的诊断。MRI 有很好的组织分辨率,有三维成像的特点,对于前列腺的检查优于其它影像学检查。前列腺检查主要选用 T2 加权序列,但 BPH 中央带与移行带的 MRI 信号与前列腺癌近似,而在周边带 T2 加权出现的低信号亦非前列腺癌的特异表现,所以 CT 及 MRI 均缺乏诊断早期前列腺癌的作用,只对分期有帮助。当肿瘤压迫输尿管引起梗阻,肾功能有损害时,磁共振尿路造影可使尿路清晰显影,不受肾功能损害的限制,优于 IVU。

  Parifar(1998)报告采用三维质子磁共振谱成像技术(3 dimensional proton magnetic sp ectroscopic imaging,MRSI)进行全部前列腺化学扫描定位,并检测胆碱与枸橼酸代谢产物 的含量,良性病变枸橼酸高,胆碱低,而前列腺癌则枸橼酸低而胆碱高,经计算机处理后恶 性肿瘤呈红色,良性绿色,坏死组织白色,所有空间分辨率为 0.24~0.70cm3,故很小 的肿瘤亦能发现,初步认为比活检更为可靠。

  八、前列腺癌骨转移的诊断

  放射核素诊断骨转移的敏感性很高,假阴性率<1%,可先于 X 线片 6~18 个月发现骨 转移 ,但特异性低于 X 线检查,现认为 PSA<10ng/ml 者无须作骨扫描,阴性预测率高达 99.7%,46 7 例患者血清 PSA 低于 8.0ng/ml 者,无一例骨扫描阳性,假阴性率为 0。如果将 PSA 基值定为< 20ng/ml,852 例患者只发现 7 例有骨转移(0.8%),故认为新诊断未经治疗的患者,如无骨转 移症状,PSA 低,可不作骨扫描,这样也可节约大量的资金。

  根据血清中 PSA 水平,采用 RT-PCR 法测定 PMA 及 PSA mRNA 血液中的表达,以三维计算 机模拟前列腺模型,行前列腺外后侧 5 区代替 6 点活检及最近研究的三维质子磁共振谱成像技 术将对早期前列腺癌的诊断大大提高一步。



相关文章
关于本文

无觅相关文章插件,快速提升流量