肝肾综合征

肾脏内科

【概述】
1996 年由国际腹水协会推荐,肝肾综合征(hepatorenal syndrome, HRS) 的定义是:肝肾综合征是慢性肝病患者出现进展性肝衰竭和门静脉高压时,以肾功能不全、内源性血管活性物质异常和动脉循环血流动力学改变为特征的一组临床综合征。该综合征也可发生于急性肝衰竭患者。许多研究证据支持肝肾综合征的肾衰是竭一种功能性病变。肝肾综合征是重症肝病的严重并发症,一旦发生,存活率很低,预后很差。
1.诊断标准和分型 1996 年国际腹水协会对肝肾综合征作出以下诊断标准(表 21-1),并进一步提出分型的具体意见。

【临床表现和实验室检查】

国际腹水协会关于肝肾综合征的诊断标
其中主要标准是肝肾综合征诊断的必备条件,如存在附加标准则进一步支持诊断。
美国肝病学会于 2007 年推荐使用发生在肝硬化基础上肝肾综合征诊断的新标准:
①肝硬化合并腹水;
②血肌酐升高>133μmol/L(1.5mg/dl) ;
③在应用白蛋白扩张血容量并停用利尿剂至少 2 天后血肌酐不能降至 133μmol/L 以下,白蛋白推荐剂量为 19/(kg·d)、最大可达 100g/d;
④无休克;
⑤近期未使用肾毒性药物;
⑥不存在肾实质疾病,如蛋白尿(>500mg/d)、镜下血尿(>50RBC/HP) 和(或)超声检查发现肾脏异常。
Ⅰ型肝肾综合征:为肝肾综合征的急性型。肾衰竭自发地发生于严重的肝脏疾病患者,并快速进展。肾功能急剧恶化为其主要临床特征,其标准为 2 周内 Scr 超过原水平 2 倍至> 2.5mg/dl(221μmol/L) ,或 Ccr 下降超过 50%至 Ccr<20ml/min。 I 型肝肾综合征预后凶险, 2 周内病死率可高达 80 % 。若肝功能得以恢复,肾功能则也可能自发恢复。I 型肝肾综合征常见于急性肝功能衰竭或酒精性肝炎患者,及肝硬化基础上肝功能急性失代偿的患者。这些患者常伴有显著的凝血障碍性黄症。死亡原因多为肝衰竭合并肾衰竭,或肝衰竭合并内脏出血。
Ⅱ型肝肾综合征:通常发生在利尿抵抗的腹水患者。肾衰竭发展相对缓慢,即肾功能恶化过程可超过数月。尽管 E 型肝肾综合征患者平均存活时间长于Ⅰ型肝肾综合征患者,但预后仍十分险恶。
2.病因和诱发因素肝肾综合征常见于失代偿性肝硬化(即有门静脉高压)的肝病晚期患者,也可见于其他严重肝病,如急性重型肝炎、 酒精性肝炎、肝肿瘤等。
肝肾综合征可在无明显诱因的情况下发生,但更常见于存在某些可导致循环功能障碍以及肾脏低灌注等诱因时,临床上较常见的诱因为细菌感染、大量放腹水而未行扩容治疗和消化道出血。

肝肾综合征主要发生在肝硬化晚期,患者多有肝硬化主要并发症反复发作史,特别是腹水症。具有钠潴留及稀释性低钠血症的腹水患者尤其容易发生肝 肾综合征。
肾衰竭是肝肾综合征的主要表现;很多患者还可有其他临床表现,如电解质紊乱、心血管受损和感染等以及肝病相关的并发症。
除了肾衰竭外,肝肾综合征患者还表现以钠、水超负荷为特征的尿潴留。多数情况下在肝肾综合征发生前,纳泪者留已经显然存在,进而由于 GFR 降低以及抗利尿系统显著激活,使得肾脏排纳能力进一步受到损害,加剧了腹水和外周组织水肿,引起体重增加和稀释性低纳血症。高钾血症也很常见,多数病例呈中等程度血钾增高。除非有严重感染,肝肾综合征患者很少发生严重的代谢性酸中毒。
肝肾综合征患者心血管功能可受到严重影响。多数患者的心输出量增加,也有少数患者降低;动脉压较低但常能保持稳定。如存在血流动力学不稳定,应考虑有无并发感染的可能。肺水肿是不伴肝病的急性肾衰竭常见的严重并发症,但在肝肾综合征患者却甚少见。
严重的细菌感染,尤其是败血症 (自发性或与留置导管有关)、自发性细菌性腹膜炎和肺炎,是肝肾综合征患者的常见并发症和主要死亡原因。
多数肝肾综合征患者具有晚期肝功能衰竭和门静脉高压的症状和体征,特别是黄疸、凝血机制障碍、营养不良以及肝性脑病,少数仅有中等程度肝损伤的患者有时也可发生肝肾综合征。腹水在肝肾综合征患者极为普遍,因此对于无腹水的肝硬化患者出现肾衰竭,不宜轻率地拟诊肝肾综合征,而应积极地寻找其他原因,尤其要排除由于过度利尿引起血容量不足而诱发的肾前性肾衰竭。

【诊断要点】

严重肝病患者出现氮质血症,少尿或无尿,尿浓缩(尿渗透压大于血渗透压,尿比重大于 1.020) ,低尿钠(<10mmol/L) ,低血钠,GFR 著降低,血肌配升高,在排除肾前性氮质血症、肾脏本身原有病变和假性肝肾综合征后,肝肾综合征的诊断即可成立。根据患者的临床表现和实验室检查,肝肾综合征的诊断一般并不困难,但需与以下疾病相鉴别。
肾前性氮质血症:与肝肾综合征在实验室指标,如尿钠、尿比重、尿渗透压和尿沉渣等有许多相似之处,有时难以鉴别。鉴别主要依靠临床资料:
①有无肾前性因素,如胃肠道体液丢失(呕吐、腹泻、鼻胃饲管引流) 和肾性体液丢失(过度利尿) ;
②对试验性补液的反应,单纯肾前性氮质血症补液后肾功能迅速恢复,肝肾综合征则无效。故补液试验在鉴别诊断上尤为重要。
急性肾小管坏死(ATN) 与肝肾综合征在治疗和预后方面均有明显不同,应认真加以鉴别。
肝病合并慢性肾病:患者往往有明确慢性肾病史,既往较长时间常有水肿、高血压等症状,氮质血症病程长,尿常规有蛋白、管型及红细胞,尿比重低而固定,B 超多显示双肾缩小等。上述临床表现及实验室特点有与肝肾综合征的鉴别。

【治疗方案与原则】

肝肾综合征预后凶险,无特殊治疗。鉴于严重肝病是肝肾综合征的发病基础,肝功能改善是肝肾综合征恢复的前提,故针对肝病及其并发症治疗、改善肝脏功能是必要的。
肾衰竭可以从以下几个方面进行防治:
1.防治肾衰竭的诱因避免大量放腹水和过度利尿,避免使用或慎用 肾毒性药物,如庆大霉素、新霉素和非甾体消炎药,防治消化道出血、感染、低血压、低血容量及电解质紊乱。部分肾衰竭的诱因,如早期发现并得到合理治疗,常可改善预后。
2.一般支持疗法
(1)饮食:低蛋白、高糖和高热量饮食,以降低血氨,减轻氮质血症,并使机体组织蛋白分解降至最低限度。肝性脑病患者应严格限制蛋白摄入,给予泻剂、清洁灌肠。
(2) 积极治疗肝脏原发病及并发症:如上消化道出血、肝性脑病,维持水、电解质酸碱平衡。
(3) 减轻继发性肝损害: 积极控制感染,避免使用损伤肝脏药物及镇静药。
3.腹水的治疗除限盐外,可适量给予利尿剂,但应避免过度利尿。对于肝硬化合并高度腹水,有研究认为适度腹腔穿刺放液可减轻腹内压、肾静脉压力和暂时改善肾血流动力学。但大量放腹水,且不补充白蛋白或血浆扩容时,可诱发或加重肾衰竭。故应强调大量放腹水必须给予白蛋白等扩容,也应避免腹膜炎和电解质紊乱(如低钾血症)。
4.扩容治疗有过度利尿、大量放腹水、出血、脱水等引起血容量减少因素时,可试用扩容治疗。扩容后可暂时改善肾功能,增加尿量。扩容一般可用白蛋白、血浆、全血或腹水浓缩回输等。严重少尿者液体应限制于 500-1000ml 内,扩容治疗时应严密观察。
5.利尿治疗确定最小有效利尿剂量对于保持肝硬化患者稳定尿量是重要的。有研究认为利尿剂诱发肝硬化伴腹水患者肾损害的发生率约为 20% ,特别是过度利尿易发生肾损害,值得重视。
6.缩血管药物及改善肾血流量的 血管活性药物目前多数学者认为,改善肾血流量的血管活性药物的应用是唯一对肝肾综合征内科治疗有一定疗效的方法。其基本原理是使内脏过度舒张的动脉血管床收缩从而改善循环功能,并进一步抑制内源性缩血管系统活性,最终达到增加肾血流量和增加肾灌注的目的。迄今所用的药物可分为两大类:血管加压素类似物特利加压素( terlipressin) 、鸟氨加压素( omipressin)和α-肾上腺素受体激动剂去甲肾上腺素(norepinephrine) 、米多君(midodrine),分别作用于血管平滑肌细胞的 V1 血管加压素受体和αl 肾上腺素受体。许多研究都将上述两类药物与静脉输注白蛋白联合应用,以期达到进一步改善动脉低灌注的疗效。
鸟氨加压素虽然有效,但可引起约 1/3 患者发生缺血性结肠炎、舌梗死及其他严重不良反应,故并不主张使用或谨慎使用。特利加压素是一种人工合成的血管加压素类似物,具有较天然的血管加压素更长的生物半衰期,可允许每 4-6 小时给药一次。特利加压素的使用较为广泛,静脉应用(0.5- 2.0mg/4-6h)后,50%- 5%的患者的肾功能明显改善。导致对特利加压素不敏感的因素包括高龄、重度肝衰竭及未联合使用白蛋白。
α 肾上腺素受体激动剂(去甲肾上腺素和米多君)价格低廉,更易获得,有一定疗效, 因此可成为特利加压素之外的选择,但需进一步积累病例和深入研究。
奥曲肤( octreotide) 是人工合成的八肤环状化合物,天然生长激素释放抑制因子的长作用类似物,可引起内脏血管收缩,单独应用治疗肝肾综合征 无效。
Angeli 等报道联合应用α-肾上腺素受体激动剂米多君(7.5- 12.5mg ,每日 3 次,口服)和奥曲肤(100-200mg ,每日 3 次,皮下注射)治疗肝肾综合征,并配合每天静脉补充 10-20g 白蛋白,可显著改善肾功能,增加尿量和尿纳浓度,显著延长患者生存时间和提高生存率。
其他血管活性药物:多巴胺(dopamine)无治疗肝肾综合征有效的证据。有作者建议:若应用多巴胺,可给予2~3μg/(kg·min) 12 小时的试验性 治疗,如尿量无改善即停止使用。
7.外科手术
(1)经颈静脉肝内门体分流术 (transjugular intrahepatic portosystemic shunt , TIPS): 主要方法是经颈静脉插入连接门静脉和肝静脉的肝内支架,其目的是降低门脉压力。在Ⅰ型肝肾综合征, TIPS 可改善循环功能和减少缩血管活性物质的活性。Ⅰ型肝肾综合征患者 TIPS 治疗后,平均生存时间为 2~4 个月,有较明显延长。当与缩血管药物联合应用时,可能改善肾功能及延长平均生存期。但 TIPS 可能导致不可逆的肝衰竭或者慢性致残性肝性脑病。因此,TIPS 并不适用于严重肝衰竭血清胆红素浓度很高和(或)、Child-Pugh 评分或者严重肝性脑病者。TIPS 在Ⅱ型肝肾综合征的应用,具有一定改善肾功能、更好的控制腹水以及降低发展为 I 型肝肾综合征风险的疗效。因此, TIPS 的有益之处为能减少腹水的复发率和进展至 I 型肝肾综合征的可能,不利之处在于并不能改善生存期、增加肝性脑病的发病风险和增加医疗费用,故应权衡利弊而正确抉择。
(2) 肝移植 :可以同时治愈肝病和与之相关的肾衰竭,随着肝移植手术日趋成熟,肝移植成为有适应证的肝硬化并发Ⅰ型肝肾综合征患者最佳的选择性 治疗方法。对肝肾综合征患者而言,肝移植最常见的禁忌证有高龄、酒精中毒 以及感染。因患者能等候的时间很短,肝脏供给优先权的选择是极为关键的问题。肝肾联合移植的疗效并不优于单纯肝移植,因此不宜采用。肝移植对于适宜的Ⅱ型肝肾综合征患者也是一种较佳的选择性治疗方法。
8.血液净化治疗研究证实血液透析并不能增加存活率。目前较为一致的观点认为,血液透析虽常用于治疗Ⅰ型肝肾综合征,尤其是拟接受肝移植的患者,其目的在于维持患者生命直至肝移植或者自发性肾功能好转。除此之外,血液透析真正的治疗效果和益处并不明确。临床经验表明,多数Ⅰ型肝肾综合征患者不能耐受血液透析,并可发生严重的不良反应,包括严重低血压、 出血及感染,甚至导致治疗过程中死亡。因此, I 型肝肾综合征的早期治疗,应该是以改善循环功能为目的的治疗,如缩血管治疗、TIPS 等,而不是血液透析。连续性肾脏替代治疗(CRRT) 如连续性动-静脉或静-静脉血液滤过或 血液透析滤过,可促成体液负平衡而不诱发低血压,为其显著性优点,因此对于严重全身性水肿的患者有帮助。但目前例数较少,资料不足,尚难对连续性肾脏替代治疗对肝肾综合征的治疗作用做出结论。
9.分子吸附再循环系统( molecul ar absorbent recirculating system, MARS) 是一种改良的透析方法,即应用白蛋白的透析液循环和灌注,通过炭和阴离子交换柱,去除血浆中与白蛋白结合的非水溶性毒素(如胆红素、胆汁酸等)。因 MARS 仍保留血液透析循环,可同时去除血浆中水溶性毒素,故具有改善肝、肾功能的作用并可提高肝肾综合征患者的生存率。尽管 MARS 是有希望的治疗方法,但价格昂贵,尚需更大样本病例分析总结,以期得出正确、可靠的结论。
10.肝肾综合征推荐的治疗方案
(1) I 型肝肾综合征的推荐治疗方案:
①适宜移植者优先考虑肝移植。
②首先给予缩血管药物加静脉输注白蛋白。
③存在肺水肿、严重低钾血症或代谢性酸中毒且内科治疗无效者考虑肾脏替代疗法。
④中度肝衰竭且治疗后肾功能好转的患者,如果无法优先进行取材于尸体的肝移植,可考虑亲体肝移植。
(2) Ⅱ型肝肾综合征推荐的治疗方案:
①考虑肝移植。
②只有当利尿排钠效果明显(尿钠排泄>30mmol/ d) 时,才考虑利尿剂治疗腹水。饮食纳摄入应限制在 40~ 80mmol/ d。
③反复发作的大量腹水患者,给予反复抽腹水并静脉输注白蛋白。
④低钠血症者应限制液体。
⑤考虑在肝移植前进行缩血管药物或 TIPS 治疗。

(本文来源于震元医学)



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