慢性肾衰竭的用药原则和给药方法

肾脏内科

大多数药物完全或部分以原形或代谢产物经肾脏排泄,故肾小球滤过率 (GFR)的下降往往引起药代动力学和药效动力学的变化,并可能由此引起药物的疗效和不良反应发生变化。GFR 重度下降的肾衰竭患者在透析治疗期间,药物的清除还会受到透析或其他血液净化治疗的影响。因此,临床医师需熟悉 肾衰竭患者的药代动力学和药效动力学变化的特点,掌握肾衰竭患者的用药原则与方法,以保证慢性肾衰竭患者的药物疗效及防止药物不良反应。本文所提出的慢性肾衰竭患者用药剂量及用药时间间隔的调整方法,临床医师可将此作为参考,并注意个体化用药。

【肾衰竭时药代动力学和药效动力学的变化】

1.药物吸收的变化在 GFR 显著下降后,尤其是终末期肾病时,由于 肠道水肿、恶心、呕吐、自主神经病变,以及应用磷结合剂等因素,均可能使药物的吸收下降。
2.药物分布的变化所谓表观分布容积(Vd),是指药物溶解于其中的体液容积,药物的血浆浓度也就是表观分布容积体液内的浓度。由于患者水肿、血容量变化等情况,药物的分布容积也会发生变化。慢性肾衰竭患者营养不良 时常有血清蛋白水平降低,某些尿毒症毒素可降低白蛋白与多种药物的亲和力,因而慢性肾衰竭患者体内药物与蛋白结合减少。一般地说,由于慢性肾衰竭时常存在低蛋白血症、酸中毒及尿毒症毒素蓄积等情况,因此在药物总浓度不变的情况下,常可有药物的血浆游离浓度升高。
3.药物代谢与清除的变化药物的血浆清除率常用下述公式表示:Cp Cr+Cnr(Cp 为血浆清除率,Cr 为肾清除率,Cnr 为非肾清除率)。肾对药物的清除,取决于肾小球滤过率和肾小管的转运,多数药物是部分以原形、部分以代谢物形式经肾小球滤过,其滤过率取决于肾小球滤过率和药物与血浆蛋白的结合程度。肾衰竭患者药物的肾脏清除率明显下降,如肾外其他清除途径能充分代偿,则 Cp 可变化较小或保持不变。药物排泄减少可能使药物的有效浓度和中毒浓度间的差距缩小,易出现药物的不良反应。而肾衰竭患者往往应用多种药物,药物的相互作用也经常发生。
4.药效动力学的变化肾衰竭时靶器官的敏感性增高。某些药物如麻醉药、镇静剂等药物透过血脑屏障增加,中枢神经系统中毒的机会增多。肠黏膜对阿司匹林等药物的敏感性增加。由于 K+和 Ca2+等电解质变化,心肌细胞对洋地黄类药物的敏感性增高。

【血液净化治疗对药物清除的影响】

血液净化治疗包括血液透析、血液滤过、血液灌流、腹膜透析等多种方式,这些治疗方式主要通过半透膜两侧的浓度差、压力差及膜的吸附能力等来清除肾衰竭患者体内的毒素与水分,也是药物清除的重要途径之一。药物的分子大小、蛋白结合率、分布容积、水溶性或脂溶性的不同、透析膜的性质/面积、药物-透析膜的电荷作用与结合程度等,都影响血液净化治疗对药物的清除。
分子量<1000Da 的药物,其中多数较易通过透析清除,且加强超滤可提高这些药物的清除率,但蛋白结合率高的药物通过透析清除的量较少。透析对分布容积大的药物清除相对较慢、较少,故这些药物的清除半衰期延长。分布容积 Vd2L/kg 者通过透析清除的量则较少。
对大多数口服或静脉所用药物来说,腹膜透析的清除率往往低于血液透析,这是因为持续性腹膜透析期间腹膜透析液的流速较低的缘故。影响血液透析清除的药物特性同样也影响腹膜清除。腹腔给药吸收入血循环很显著,因为腹腔分布容积较小,故结合药物的蛋白也较少。
血液滤过、连续动静脉血液滤过、血液灌流等治疗方式对药物清除的影响较为复杂,专科医师可参阅有关专著。

【肾衰竭患者的用药原则与剂量调整的方法】

1.用药原则①了解常用药物的药代动力学和药效动力学特点,必要时仔细阅读药品说明书或有关临床药理专著;②仔细了解患者的肾功能情况及其他病理生理状况,如肝功能、血清蛋白水平、酸碱平衡及电解质代谢状况等; ③熟悉肾功能不全及其他病理生理状况时的用药方法,首先选用肾毒性作用相对较小的药物;④如确需应用某些有肾毒性的药物,则应根据相应方法减少药物剂量,或延长用药间隔;⑤对某些治疗窗(指低于中毒浓度的有效浓度范围)相对较窄的药物,如有条件,可测定药物(如地高辛、氨茶碱、氨基糖苷类抗生素等)血清或血浆浓度;⑤应按肾功能减退的程度调整某些药物特别是以原形经肾排泄的药物的剂量,个体化用药,注意药物的相互作用;⑦认真进行临床观察,及时发现某些不良反应,及时进行恰当处理。
2.确定给药的负荷量和维持量
(1)确定药物的负荷量:同肾功能正常者。
(2)确定药物维持量的方法:有些药物可以与正常人剂量相似,但主要经 肾脏排泄的药物则其维持给药量常需予以调整。一是调整给药剂量,二是调整给药间期,或两者都进行调整。 1)减少每日;或每次给药剂量而给药间期不变:①肾功能轻度、中度和重度损害时各给正常量的 2/3~1/2、1/2~1/5、1/5~1/10。②如某些药物基本上全部经肾排泄,则可以每日或每次量除以患者的血肌酐值(mg/dl),即为患者每日或每次应用的剂量。 2)延长给药间隙而每次给药量不变:①据肾功能减退程度延长给药间期; ②如某些药物基本上全部经肾排泄,则以正常人给药间期乘以患者血肌面值 (mg/dl)为患者给药间隔时间。 3)根据公式计算出应调整的给药剂量或时间间隔 IRF=INL·f).ashx” title=”1-Fκ(1-Kf)”>1-Fκ(1-Kf)-1,即 INL/(IRF)=1-Fκ(1-Kf)注:INL 为正常人药物时间间隔;问 L 为正常人药物剂量;IRF 为肾衰竭患者药物时间间隔;Kf 为肾衰竭患者药物剂量;Fk 为原形药物经肾脏排泄的百分比;Kr 为肾衰竭患者肾功能为正常肾功能的百分比;Kr=ClRF/CINL 肾衰竭患者肌所清除率/正常人肌所清除率=ClRF/100。
3.透析清除后的剂量补充对血液透析或腹膜透析清除显著的药物,则在透析后需补充剂量。可根据透析清除的多少确定每天或每次透析后应补充的剂量。药物补充剂量=(药物理想、血浆水平一目前血浆水平)x 分布容积×体重(kg)。

【常用药物的剂量调整和注意事项】

1. 抗生素类各种抗生素在肾衰竭时的应用可分为 3 类:①基本上不调整剂量者:有多西环素 、 利福平、 红霉素 、 青霉素 G、哌拉西林、异烟肼、咪康唑等。多西环素在肾功能重度减退时大部分由肠道排出,利福平、异烟肼在肾功能减退时不在体内蓄积,红霉素及其他大环内酯类抗生素在肾功能减退时,血浆半衰期稍延长,但无需减量。②不用或尽量避免使用者:包括 四环素类、磺胺类、 呋喃类 、头孢唑林等。③肾衰竭时需调整剂量或延长给药间隙者:有林可霉素 、 两性霉素 B 、甲硝唑、 氨基糖苷类、多黏菌素类、 乙胺丁醇、 氧氟沙星 、 万古霉素及部分头孢菌素类(头孢他啶、头孢噻肟、头孢呲肝、头孢克肟、头孢克洛、头孢氨节、头拖拉啶)等。新型β内酰胺类抗生素 如亚安培南等在严重肾衰竭时也需减量(25%~50%),氨曲南严重肾衰竭时需减量 1/2~3/4(或用药间隔延长 2~4 倍)。氯霉素的血半衰期在肾功能严重减退时仅稍有延长,但其代谢产物葡萄糖酐酸衍生物可能在体内蓄积,故应酌情减量。林可霉素、青霉素等的半衰期在肾功能减退时有一定延长,但因毒性较低,故仅需略减少剂量。某些抗病毒药肾衰竭时也需减量,如阿苷洛韦严重肾衰竭时需减量 1/2,更苷洛韦在中度肾衰竭时需减量 1/2~3/4(用药间隔延长 2~4 倍),严重肾衰竭时需减量 3/4~7/8(用药间隔延长 4~8 倍)。
肾衰竭和蛋白结合减少可使萨内酰胺类抗生素的神经毒性增加,重者可发生神志障碍、昏迷、抽搐等脑病表现。许多抗生素有后作用,如氨基糖苷类、亚胺培南类等,故在给药间期不必将血药浓度维持在最小抑菌浓度之上。肾衰竭时,应用氨基糖苷类、万古霉素和红霉素等多种抗生素时,可出现耳毒性和前庭毒性。药物及其代谢产物的蓄积,加之尿毒症患者潜在的尿毒症神经病变可影响第 8 对脑神经。
由于腹腔分布容积小,结合蛋白少,大多数腹腔给药的抗生素可全身吸收,腹膜炎时吸收增加。
2.心血管病药物肾衰竭患者高血压的治疗原则与非肾衰竭患者大致相同,但药物的选择可能有所不同。如水负荷多的患者选用利尿剂控制血压时,常选用袢利尿剂,因为 GFR<25ml/min 时,噻嗪类利尿剂通常无作用;应避免使用保钾利尿剂,以防出现高钾血症 。 β受体阻断剂对有心绞痛或近期心肌梗死的患者较好。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEl)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)可能引起少数患者发生高钾血症,应用过程中应密切观察。除 福辛普利(fosinopril)是经肝、肾双通道排泄外,多数 ACEI 类药物均主要经肾排泄,故 ACEI 的治疗通常从低剂量开始,肾功能不全时应适当减量。 地高辛的应用:该药经肾脏排泄约占 70%(0.7),如果患者 C1RF 为 20ml/ mln,则此患者给药剂量应为: 即每天给予的剂量为 0.l1mg,或每周剂量为 0.11mgX7=0.77mg,可按每周给药 3 次,每次 0.25mg。
3.神经精神药物大部分麻醉药、镇静药、神经精神用药是经肝脏代谢的,但肾衰竭时药物的治疗和毒性作用的敏感性增加,这可能是由于药代动力学的变化及尿毒症毒素的作用等多种因素的影响。因此,虽然肾衰竭时这些药物多数不需调整剂量,但最好减量使用,并根据临床反应调整剂量。应用盐酸哌替啶时应特别小心,因长期应用此药可引起去甲盐酸哌啶蓄积(该产物可兴奋中枢神经系统,诱发癫痫)。中至重度肾衰竭时哌替啶、吗啡应减量 1/2。中至重度肾衰竭时拟胆碱药新斯的明应减量 1/2-3/4。肌肉松弛剂氯化琥珀胆碱(suxamethoniumchloride)的作用是使细胞膜极化,将 K 十排出到细胞外,可使正常人血 K+轻度升高,但可使肾衰竭患者血 K+升高到致命的水平,故肾衰竭时不宜应用。
4.降糖药与调脂药糖尿病伴肾功能不全患者,在应用胰岛素和某些口服降糖药物时应慎重,因为这些药物或其代谢产物在肾衰竭时可蓄积,引起 低血糖或乳酸性酸中毒等严重并发症。
中至重度肾衰竭患者胰岛素用量一般应减少 1/3,并应注意根据血糖水平调整用量。阿卡波糖(acarbose)是一种α-葡糖酐酶(α-glucosidase)抑制剂,在肾功能不全的患者应用比较安全。磺脲类药物在肝代谢为活性或非活性代谢产物,药物原形及其代谢产物主要经肾排泄,肾衰竭时磺脲类药物如妥拉磺脲 (tolazamide)、醋磺乙脲(acetohexamide)、格列本脲 Cglibenclamide)的原形或代谢产物易蓄积,导致严重低血糖。二甲双胍(metformin)主要在肾清除,代谢甚少,在肾衰竭时可蓄积引起乳酸性酸中毒,在中至重度肾衰竭时不宜应用。甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列呲嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide) 和格列喹酮(gliquidone)一般较少引起低血糖,因其代谢产物是非活性代谢产物或降糖作用较弱。肾衰竭患者常应用降脂药,但一般应避免应用 胆酸分离剂,因为此药可能加重酸中毒。他汀类降脂药(如洛伐他汀)、非诺贝特等可能使少数患者横纹肌溶解增加,应注意观察。
5.抗风湿病药和抗痛风药由于非甾体抗炎药(NSAIDs)可拮抗肾组织前列腺素,可能对老年或血容量减少者的肾组织血供产生不利影响,故一般不宜大剂量或长期应用。如临床确有必要应用非甾体抗炎药,轻至中度肾衰竭时一般不必减量,但重度肾衰竭时非甾体抗炎药应从低剂量开始。重度肾衰竭时 青霉胺、金制剂等抗风湿病药需避免应用。
肾衰竭患者高尿酸血症发生率升高,应根据肾功能水平调整抗痛风药的剂量。重度肾衰竭时秋水仙碱宜减量 1/2,别嘌醇减量 1/2-3/4。肾衰竭时应用 秋水仙碱可引起肌痛和多发性神经病变,应密切观察。
6. 免疫抑制剂与 抗肿瘤药物糖皮质激素一般不需减量。免疫抑制剂环孢素、他克莫司(FK506)一般不需减量,但它们本身有一定肾毒性,故血肌哥大于 265μmol/L 时需慎用。中至重度肾衰竭时环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等需适当减量。中至重度肾衰竭时丝裂霉素 C、卡铂、顺铂,奥沙利铂、美法仑、苯丁酸氮芥、依托泊苷等抗肿瘤药需适当减量。甲氨嘌呤(MTX)在中度肾衰竭时应减量 1/2,重度肾衰竭时不宜应用。
7.消化系统药物肾衰竭患者常伴发 消化性溃殇疡消化性溃疡]等肠道疾病,某些 肠道用药常引起不良反应。长期应用含铝制剂可引起铝吸收和蓄积。H2 受体拮抗剂主要经肾排泄,肾衰竭时需减量,西咪替丁、雷尼替丁均需减量 1/2~ 3/4,法莫替丁需减量 1/2~9/10。质子泵抑制剂奥美拉略、兰索拉唑一般不需减量。大部分动力药(如多潘立酮)和止吐药肾衰竭时无需调整剂量,但重度 肾衰竭时西沙必利应减量 1/2。肾衰竭时应用甲氧氯普胺(复安)易引起锥体外系症状,应减量 1/2~2/3.
8.其他药物中至重度肾衰竭时碳酸锂需减量 1/2~3/4。轻、中、重度 肾衰竭时氨甲环酸分别需减量 1/2、3/4、9/10(或用药间隔延长 2、4、10 倍)。金刚烷胺需减量 1/2~3/4。
总之,肾衰竭患者用药时,应注意根据肾功能损害的程度、药物的药代动力学和药效动力学特点制订治疗方案,提倡个体化用药。在应用毒性较大的药物,且该种药物的治疗浓度与中毒浓度相差较小时,例如环孢素最好能监测药物的血浓度。对透析患者,则制订治疗方案时应同时考虑透析对药物的清除能力。

1

(本文来源于震元医学)



相关文章
关于本文

无觅相关文章插件,快速提升流量