肾移植的内科问题

肾脏内科 肾脏移植

【概述】

肾移植已成为治疗尿毒症患者的治疗方法之一,相对于已经较为成熟的肾移植手术而言,肾移植内科问题的处理在肾移植领域占有更重要的地位。首先,在肾移植术前应对供、受者进行客观的评估,严格掌握适应证,积极术前准备才能做到防患于未然;其次,患者接受肾移植后,在围术期如何合理选择和应用免疫抑制剂,积极预防排斥反应的发生,对于已经发生的排斥反应又如何强化治疗逆转排斥反应,均需要内科用药的技巧;第三,患者顺利度过围术期后,如何对远期内科并发症进行积极的预防与处理,同样是取得良好的人/肾长期存活率的关键。

【肾移植术前供、受者的选择与评估】

肾移植目前主要的困难是器官来源短缺和长期生存率仍有待进一步提高,因此在肾移植术前应该对供、受者进行严格的评估和积极术前准备,以取得最佳移植效果。

1.肾移植术前供体情况评估包括尸体供肾和活体供肾,多数发展中国家以尸体供肾为主,近年来活体供肾逐年增加,尤其是在某些发达国家己广泛开展。

(1)活体供肾的评估:活体肾移植是切取自愿捐献器官供体的一侧肾脏,并将其移植入特定受者的一个过程。以亲属活体供肾最多见,其中移植效果以同卵双生为最佳。活体肾移植与尸体肾移植相比有较多的优越性:①供肾质量有保证;②肾缺血时间明显缩短;③移植时机可以选择,尤其是受者的状况调整到最佳水平成为可能;④人类白细胞抗原(HLA)相容性一般较高;⑤总体人/肾长期存活率高;⑥增进亲情。一般要求供体年龄在 20~50 岁之间为最佳,既往无慢性疾病史,无吸毒或药物成瘾史。精神状态不稳定、艾滋病病毒抗体阳性者不应作为供体,乙型和丙型肝炎病毒阳性者最好也不列入供体。2004 年阿姆斯特丹论坛制定的捐献者安全评估项目及标准有:①高血压:动态血压提示血压高于 140/90mmHg 者一般不被接受为捐献者;②肥胖症:不赞成 BMI>35kg/m2 的人捐献肾脏;③血脂异常:单纯的血脂异常也许不能成为排除捐献者的指标,但在捐献者的评估中,血脂异常要同其他危险因素一起考虑;④肾功能:捐献者术前评价 GFR 一般应大于 80ml/min;⑤蛋白尿:任何情况下,24 小时尿蛋白>300mg 应排除;⑤血尿:有镜下血尿者不被考虑;⑦糖尿病:有糖尿病和糖耐量异常者不考虑;③无症状的单个尿路结石,排除代谢异常或感染所致,可考虑;⑨将来是否怀孕不作为捐献的禁忌,因为摘除一侧肾脏不影响怀孕;⑩排除恶性肿瘤。

(2)尸体供肾者的评估:尸体供肾是以供体已经脑死亡作为先决条件,包括有心跳的脑死亡供体和无心跳的脑死亡供体,以脑外伤供体最为适宜,一经批准获取肾脏,对供体应详细了解病史、体检和必需的实验室化验,包括血型、肝肾功能、病毒学指标等,供体年龄最好在 20~50 岁之间,但并非绝对。有心跳的脑死亡供体在供肾切除前血压最好维持在 90mmHg 以上,避免使用收缩血管药物和肾脏损害的药物,可使用呋塞米针剂 1mg/kg 或甘露醇利尿。对于无心跳的脑死亡供体,为保证供肾质量,应注意供体休克时间不能过长,供肾热缺血时间最好不超过 10 分钟,快速摘取肾脏后马上冷灌注,冷缺血时间最好不超过 24 小时。同时术中常规肾活检有助于判断供肾情况。

2.肾移植受体的选择和评估

(1)肾移植的适应证:①各种原因导致的不可逆终末期肾病;②年龄在 65 岁以下及全身状况良好者,但年龄并非绝对;③心肺功能良好能耐受手术者;④活动性消化道溃疡术前己治愈;⑤新发或复发恶性肿瘤经手术等治疗后稳定 2 年以上无复发;⑥肝炎活动巳控制,肝功能正常者;⑦结核患者术前经正规抗结核治疗明确无活动者;③无精神障碍或药物成瘾者。

(2)肾移植的绝对禁忌证:①未治疗的恶性肿瘤患者;②结核活动者;③艾滋病或肝炎活动者;④药物成瘾者(包括止痛药物或毒品);⑤进行性代谢性疾病(如草酸盐沉积病);⑥近期心肌梗死;⑦存在持久性凝血功能障碍者,如血友病;③估计预期寿命小于 2 年;⑤其他脏器功能存在严重障碍,包括心肺功能障碍者、肝功能严重障碍者。

(3)肾移植的相对禁忌证:①患者年龄大于 70 岁;②周围血管病;③精神性疾病、精神发育迟缓或心理状态不稳定者;④癌前期病变;⑤基础疾病为脂蛋白肾小球病、镰状细胞贫血、华氏巨球蛋白血症等肾移植术后易复发的患者;⑥过度肥胖或严重营养不良;⑦严重淀粉样变;③合并复发或难控制的复杂性尿路感染。

【免疫抑制剂的应用】

在器官移植发展的历史过程中,曾经使用放疗、胸导管引流及脾脏切除等方法,由于不良反应严重、效果不理想,现已摒弃。而随着免疫抑制剂不断开发和应用,移植肾长期存活率有了显著提高,现将临床常用的免疫抑制剂介绍如下:

1.免疫抑制剂的种类、作用特点和常用的组合

(1)免疫抑制剂的种类:常用免疫抑制剂的种类包括:①烷化剂:如环磷酰胺;②抗代谢药:包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、咪唑立宾等;③激素:包括泼尼松、泼尼松龙、地塞米松等;④生物制剂:常用的有抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、单克隆抗体(OKT3,IL-2R 单抗等);⑤真菌产物:环孢素、他克莫司、雷帕霉素等;⑥中药制剂:雷公藤多苷、百令胺囊等。

(2)免疫抑制剂作用特点和常用的组合:常用的免疫抑制剂具有以下特点:①大多数药物免疫抑制作用缺乏选择性和特异性,常同时影响机体正常免疫应答,导致机体免疫功能降低;②抑制初次免疫应答比再次免疫应答的效果好;③部分免疫抑制剂需要浓度监测,药物疗效、不良反应与血药浓度有一定相关性。临床使用的免疫抑制剂常常需要联合使用,以提高治疗效果,同时可以减少不良反应。目前肾移植术后较为常用的组合为:环孢素或他克莫司+硫唑嘌呤,或吗替麦考酣酯十激素。

2.常用免疫抑制剂

(1)皮质类固醇:激素是临床上最早也是最常用的免疫抑制剂,其通过减弱增生的 T 细胞对特异性抗原及同种异体抗原的作用,而达到抑制炎症反应及移植物免疫反应的结果。可口服,也可注射,可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙后生效,严重肝功能不全者只宜用氢化可的松和泼尼松龙。主要在肝内代谢,由肾脏排泄,经胆汁及粪便的排泄量极微。手术日及术后 3 天静脉滴注琥珀酰氢化可的松 1000-1500mg 或甲泼尼龙 500-1000mg 作为冲击治疗。术后第 4 日起改为口服,自 60-80mg/d 始,每日 10mg 逐日递减。减至 10-20mg/d 维持,3-6 个月逐渐减至维持量 7.5-15mg/d。在急性排斥反应时可使用大剂量甲泼尼龙 500-1000mg 静脉滴注冲击治疗。皮质类固醇的不良反应有药物性库欣综合征、感染、高血压、糖尿病、白内障及无菌性骨坏死等。

(2)硫唑嘌呤:属咪唑类 6-疏基嘌呤衍生物。通过竞争性地反馈抑制嘌呤合成酶,阻止次黄嘌呤核苷酸转变为 AMP、GMP,从而抑制嘌呤核苷酸的合成,并且干扰 RNA 的合成及代谢。硫唑嘌呤的口服剂量为:术后 3 日内 3mg/kg,后递减,维持剂量为每日 1-2mg/kg。不良反应有骨骼抑制,可引起白细胞、血小板减少;此外可导致肝功能损害,大剂量时有胃肠道和口腔的溃疡、脱发等。

(3)环磷酰胺:是一种:烷化剂,属于细胞周期非特异性药物,对迅速增生的 T、B 淋巴细胞均有较强的抑制作用,特别是对 B 淋巴细胞抑制作用更强。临床有时用环磷酰胺短时替代硫唑嘌呤,用量为 200mg 静脉注射,每日一次,口服 0.75-1mg/kg,每日一次。不良反应包括胃肠道反应、口腔炎症、骨骼抑制、出血性膀胱炎。

(4)环孢素:是目前肾移植患者临床应用主要的强效免疫抑制剂,口服后由小肠吸收,服药后 2-4 小时(平均 2.8 小时)血浓度达到峰值。在肝内由肝细胞内质网及细胞色素 P450 微粒体酶系统代谢,代谢产物有 20 种,大部分经胆道排泄,仅 6%由尿中排泄,生物半衰期为 14-27 小时。环孢素对 T 淋巴细胞亚群具有高度特异性抑制作用,作用于细胞周期 G1 早期阶段;另外,环孢素对于 B 淋巴细胞也有一定的影响。

环孢素起始剂量为 6~8mg/(kg·d),分两次口服,以后根据血药浓度进行调整,术后 1 个月内谷值维持在 250-350ng/ml,3 个月内为 200-300ng/ml;以后逐渐降低,维持浓度在 50-150ng/ml。环子包素最显著的不良反应为肝、肾毒性,其他不良反应有高血压、糖尿病、高胆固醇血症、高尿酸血症、高钙血症、多毛、痊疮、齿跟增生、面部变形等。此外肌痛、血小板减少、视听障碍、贫血、盗汗、便秘、胃炎、溃疡、出血、血尿、精神障碍等较为少见。

(5)他克莫司(FK506):系从放线菌 Streptomycestsukubaensis 酵解产物中提取的一种 23 环大环内酯抗生素,具有很强的免疫抑制作用,其强度约为环孢素的 50-100 倍。口服吸收快,主要吸收部位在小肠,吸收过程类似环孢素。血药峰浓度出现在口服后 0.5-3 小时,半衰期 3.5-40.5 小时,平均 8.7 小时,主要经肝脏 P4503A 细胞色素系统代谢,经胆汁和尿排泄。主要通过抑制细胞内钙和钙调蛋白依赖性的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶神经钙蛋白(calcineurin)的活化,阻断 IL-2 基因转录,抑制细胞活化。口服起始剂量为 0.1-0.3mg/(kg·d),以后根据血药浓度加以调整。谷值浓度 1 个月内为 8-12ng/ml,6 个月内 6~8ng/ml,以后维持在 4-6ng/ml 以上。他克莫司常见不良反应有糖尿病、神经系统不良反应(包括震颤、失眠、肢体异常等)、肾毒性、胃肠道反应。

(6)吗替麦考酚酯(MM 曰:口服吸收后,迅速、完全地被转化为具有生物活性的霉酚酸(MPA),血浆中不能检测到吗替麦考酚酯,平均口服生物利用度近 94%。霉酚酸在肝脏中被代谢成葡萄糖苷霉酣酸(MPAG),通过肾脏排泄,霉酚酸半衰期近 18 小时。霉酚酸是单磷酸次黄皮哦阿玲脱氢酶(IMPDH)可逆、非竞争性抑制剂,抑制鸟皮哦阿玲核苷酸的经典合成途径,淋巴细胞增生被阻断在细胞周期 S 期,从而发挥对淋巴细胞的免疫抑制效应。吗替麦考酚酯常作为硫唑嘌呤的替代用药与环孢素或他克莫司、皮质类固醇联合应用,剂量为 0.5~1.0g/次,每天口服 2 次。吗替麦考酚酯主要不良反应是胃肠道反应、造血系统毒性(白细胞减少、血小板减少)。

(7)抗淋巴细胞球蛋白(ALG)或抗胸腺细胞球蛋白(ATG):进入体内后在肝脏调理素和补体(C1~C4)参与下,对 T 淋巴细胞具有直接细胞毒作用,使淋巴细胞溶解被单核吞噬细胞系统或循环的单核细胞吞噬或清除。一般用于肾移植术后围术期诱导治疗以及皮质类固醇耐受的难治性排斥反应。使用剂量为 5mg/(kg·d),静脉滴注,每日一次,使用 7~10 天,不良反应包括注射后出现高热、寒战、肌痛、荨麻疹,应预先注射地塞米松或甲泼尼龙针剂,以防止高热和过敏反应的发生。

(8)单克隆抗体:临床较常用的有 OKT3,是抗人淋巴细胞及其表面抗原决定簇(T 淋巴细胞受体和 CD3 分子复合物)的单克隆抗体,可与 T 淋巴细胞的 CD3 表面标志物结合,并对其调理。注射 OKT3 后,CD3 阳性细胞从血液中消失,并使其丧失对抗原的识别能力。使用剂量为 5mg 静脉滴注,7~10 天为一疗程。一般应用于对皮质类固醇耐受的难治性排斥反应,也可在肾移植术后围术期诱导治疗,推迟环孢素或他克莫司的使用,避免移植肾在缺血损害的基础上发生环孢素或他克莫司的肾毒性作用。使用首次剂量后有时出现高热、寒战、头痛和血压波动,使用前应预先注射地塞米松或甲泼尼龙针剂,以防止高热和过敏反应的发生。

【排斥反应的诊断和治疗】

随着新型免疫抑制剂不断在临床应用,肾移植术后排斥发生率在逐年下降,但是排斥反应仍然是肾移植术后主要的并发症之一,也是目前导致移植肾丧失功能的主要原因。根据排斥反应发生机制、病理、时间和过程的不同,通常可分为超急性、加速性、急性和慢性排斥反应。

1.超急性排斥反应(hyperacuterejection,HAR)的诊断与治疗超急性排斥反应发生的主要原因是肾移植术前受体体内存在针对供体的抗体。其病理表现为肾内大量中性粒细胞弥漫浸润,肾小球毛细血管和微小动脉血栓形成,随后发生广泛肾皮质坏死,最终供肾动脉、静脉内均有血栓形成。超急性排斥反应一般发生在移植肾血管开放后即刻或 48 小时内,严重者供肾血供恢复后数分钟移植肾逐渐变软,呈暗红色至紫色且逐渐加深,肾表面可见细小血栓形成,尿液呈明显血尿(BUN)≯且分泌减少直到停止。根据术后突发血尿、少尿或无尿,移植肾彩超显示皮质血流无灌注伴有明显肿胀,肾活检可以显示典型改变者可明确诊断。对于超急性排斥反应目前尚无有效的治疗,一旦确诊应行移植肾切除术,术前可通过监测受体群体反应性抗体水平和供、受体淋巴毒试验进行预防。

2.加速性排斥反应(acceleratedrejection,ACR)的诊断与治疗通常发生在移植术后 24 小时至 7 天内,发病机制仍未完全清楚,可能与受体体内预存针对供体的抗体有关。病理上以肾小球和间质小动脉的血管病变为主,表现为淋巴细胞浸润血管内膜,血栓形成,重者可发生血管壁纤维素样坏死,间质出血有肾皮质坏死,免疫组化可发现肾小管周围毛细血管 C4d 沉积。临床表现:发热有时为高热,高血压,血尿(BUN)≯或尿少,移植肾肿胀、质硬、压痛明显,肾功能快速恶化并丧失。

加速性排斥反应总体治疗效果较差,目前临床上常用的治疗方法有:①尽早使用抗淋巴细胞球蛋白(ALG)3~5mg/(kg·d)或抗 CD3 单克隆抗体等,疗程一般 7~14 天;②大剂量丙种球蛋白,4mg/(kg·d),一般使用 7~10 天;③血浆置换去除抗体;④治疗无效且患者情况允许可尽早切除移植肾,恢复透析状态,以避免其他并发症发生。

3.急性排斥反应(acuterejection,AR)的诊断与治疗急性排斥反应是临床最常见的排斥反应,一般发生在肾移植术后 1~3 个月内,一般而言发生越早程度越重。大部分急性排斥反应是由于急性细胞性排异,但有时体液因素也有参与。临床主要表现为尿量减少,体重增加,轻至中度发热,血压上升,可伴有移植肾肿胀,血肌酐上升,移植肾彩超肾血管阻力系数升高等,病理穿刺提示间质和肾小管单核细胞浸润(小管炎),亦可见单核细胞在血管内膜浸润(血管内膜炎),伴有间质水肿等。

对于急性排斥反应的治疗关键在于尽早诊断,此时肾活检尤为必要,一旦诊断应及时治疗。治疗方法:①甲泼尼龙冲击治疗,75%~80%的患者有效,剂量为 6~8mg/(kg·d),连续 3 天;②单克隆或多克隆抗体:适用于激素冲击效果差的患者,包括抗淋巴细胞球蛋白 CALG)3~5mg/(kg·d)或抗 CD3 单抗等,疗程 7~14 天;③对于有体液因素参与的排斥反应,可同时进行血浆置换去除抗体,也可联合大剂量丙种球蛋白中和抗体,剂量为 4mg/(kg·d),一般 7~10 天;④注意预防强化治疗的并发症,包括多/单克隆抗体可能产生的过敏反应以及强化治疗后易发生感染并发症等。

4.慢性排斥反应(chronicrejection,CR)的诊断与治疗慢性排斥反应一般发生在移植术后 3~6 个月,是影响移植肾长期存活的主要因素。病因包括免疫因素和非免疫因素,如供、受体 HLA 匹配不佳、免疫抑制剂不足、供肾缺血再灌注损伤、急性排斥程度和次数、病毒感染、高血压、高脂血症等。临床表现为蛋白尿、高血压、移植肾功能逐渐减退以及贫血等;主要通过移植肾病理穿刺活检诊断,病理表现为间质广泛纤维化,肾小管萎缩,肾小球基膜增厚、硬化并逐渐透明样变,最终肾小球硬化,同时伴有小动脉内膜增厚、狭窄直至闭塞。

目前对于慢性排斥反应无特别有效的治疗方法,处理原则为保存残存肾功能,减慢肾功能损害的进展速度,同时对症处理高血压、高脂血症,使用 ACEI 或 ARB 制剂等。此外,可以根据移植肾的病理情况,如果考虑慢性排斥为主,可适当增加免疫抑制剂,而对于 C4d 阳性诊断抗体介导的排斥患者,可考虑血浆置换和使用丙种球蛋白。

【肾移植后的内科并发症及处理】

1.感染肾移植受体术后终身服用免疫抑制剂,容易发生感染。常见的病原体和条件病原体包括细菌、真菌、病毒、原虫、寄生虫等。临床表现可以不典型,有时与严重程度不相符,易造成延误诊断导致治疗不及时。

(1)呼吸道感染:肺部感染是肾移植受体术后最常见的内科并发症之一,病原体除一般常见的细菌外,流感病毒也较为常见,但临床应特别注意巨细胞病毒(CMV)、卡氏肺孢子虫、结核菌等特异性感染。CMV 感染以术后 2~4 个月为发病高峰,临床表现多样,轻者无症状,重者可致死。常见的临床表现有发热,热型不规则,可以高热,伴有多汗、消瘦。累及肺部有咳嗽,多为干咳,呼吸困难,较早出现低氧血症,X 线或 CT 表现为间质性肺炎。治疗应减少甚至停用免疫抑制剂,加强支持治疗。需尽早使用抗病毒治疗,同时可以静脉滴注大剂量丙种球蛋白,治疗以挽救生命为主要目的。已有研究表明,在肾移植术后常规进行抗病毒预防治疗能显著降低 CMV 肺炎的发生。卡氏肺孢子虫肺炎发病隐匿,进展快,易导致重症肺炎,治疗应早期使用磺胺类药物。在术后早期预防性使用磺胺类药物,能使术后发生卡氏肺孢子虫肺炎机会大大减少。肺结核病总体发病率不高,但易发生播散性结核和肺外结核,注意利福平类药物可导致环孢素等钙调神经素免疫抑制剂血药浓度显著下降,需要根据浓度进行药物调整。肺部真菌机会性感染发生也较多,应使用敏感的抗真菌药物,注意抗真菌药物可使环孢素等钙调神经素免疫抑制剂血药浓度显著上升。

(2)尿路感染:肾移植术后,由于患者免疫功能受抑制,同时移植肾输尿管膀胱抗逆流效果差,易发生尿路感染,以革兰阴性杆菌最为常见,可先行经验性用药,后根据细菌药敏结果选用抗生素。

(3)其他感染:包括中枢神经系统感染、消化道感染等。中枢神经系统感染时症状、体征不一定典型,可有发热、头痛等表现,如无禁忌应行腰穿检查,CT 检查也有帮助。消化道感染以口腔或食管念珠菌感染常见。此外,使用广谱抗生素可导致假膜性肠炎,治疗可用万古霉素等。病毒性肝炎、带状疱疹、单纯疱疹等病毒感染也较为常见。此外,EB 病毒与淋巴细胞增生性疾病或肝炎相关,人型多瘤病毒与多瘤病毒性肾炎输尿管狭窄、梗阻或脑白质病变有关,人乳头瘤病毒与皮肤庇、角化病甚至皮肤癌有关,治疗除适当调整免疫抑制剂外,可采取针对病毒的特异性药物治疗。

2.肾移植后高血压(post 一 transplantationhypertension,PTHT)是肾移植术后很常见的内科并发症,其治疗包括针对病因的治疗、降压药物的使用以及移植肾功能的维护。有针对性的病因治疗可以治愈肾移植后高血压,例如对移植肾动脉狭窄者,采用经皮腔内血管成形术(PTA)或外科手术,对原位肾导致的肾移植后高血压经药物治疗血压仍不能控制时可采取双侧原位肾切除术。应用降压药治疗的基本原则,治疗后血压应控制在<135/85mmHg,目前临床常用药物有:①钙通道阻滞剂(CCB):是最常用的降压药,大多数移植中心作为首选降压药。注意部分 CCB 可使环孢素或他克莫司血药浓度增加 30%-50%。②利尿剂:可作为容量因素导致高血压的一线治疗药物,也常作为联合降压方案的一线药。③血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB):对肾小球高滤过和肾单位不足引起的高血压能有效降低血压,改善肾血流动力学,能够延缓慢性移植肾肾病的进展。应用 ACEI 或 ARB 制剂前应排除移植肾动脉狭窄,并从小剂量开始。

3.代谢性疾病

(1)移植后糖尿病(post-transplantationdiabetesmellitus,PTDM):移植后糖尿病和糖耐量降低(IGT)的定义和诊断可以根据美国糖尿病学会(ADA)制定的标准。其治疗包括免疫抑制剂方案的调整,适当减少糖皮质激素用量甚至停用。应用他克莫司治疗的移植后糖尿病患者,可考虑将他克莫司换成环孢素或西罗莫司,但注意任何糖皮质激素的减量或免疫抑制剂的切换都可能增加排斥反应的风险。治疗包括非药物治疗、胰岛素和口服降糖药控制血糖等。单一药物控制不佳时可以考虑联合用药。

(2)其他代谢性疾病:甲状旁腺功能亢进症表现为高钙血症,常发生于移植后的第一周,也可延迟至移植后 6 个月或更长时间出现,短暂高钙血症通常在肾移植后一年内缓解,大多数情况下高钙血症和低磷血症无并发症,自行缓解率高,持续高钙血症或血钙无法降至 3.1mmol/L 以下,可考虑甲状旁腺大部切除。高尿酸血症和痛风是移植后的常见并发症,可以使用碱化尿液和促进尿酸排泄的药物,别嘌醇和硫唑嘌呤应尽量避免同时应用,若必须合用,应减少剂量,并密切监测血白细胞数量。高脂血症:治疗上首先去除病因,改变生活方式,仍不能改善的需要应用药物治疗。

4.肾病复发及新发肾病

(1)原发性肾脏疾病复发:肾移植术后约 10%-20%的患者存在原有肾病复发现象。由于各种肾脏病的明确诊断依赖于病理活检,而许多患者缺乏完备的肾活检资料,因此,要准确评估各种肾脏病的复发率及新发病率是非常困难的,这也造成了不同单位研究结果之间的巨大差异。

局灶节段性肾小球硬化(FSGS)患者肾移植后复发率为 15%-50%。第一次移植后因局灶节段性肾小球硬化复发而丧失功能的患者第二次移植后复发率可达 80%。局灶节段性肾小球硬化复发的典型临床表现为术后 1 个月左右出现蛋白尿(常为肾病范围的蛋白尿),少数患者(特别是儿童)可于肾移植数天后即发生。

膜性肾病的复发率为 3%-10%。发生较早(平均为肾移植后 10 个月左右),进展也较快,而且病理表现上与原有肾病表现相似。复发膜性肾病的典型临床表现为肾病范围的蛋白尿,移植肾丧失功能率为 30%左右。IgA 肾病术后复发率为 30%-60%。以往认为 IgA 肾病复发后进展较缓慢,预后较好,但近来研究表明,复发的 IgA 肾病也可表现为进展迅速的系膜增生性肾小球肾炎,甚至表现为新月体性肾炎,引起移植肾丧失功能。膜增生性肾小球肾炎 I 型(MPGN-1)在移植后复发率为 15%-30%,其中有三分之一引起移植肾丧失功能。复发膜增生性肾小球肾炎 I 型常见临床表现为重度蛋白尿和镜下血尿。部分复发患者可伴有冷球蛋白血症、低补体血症和类风湿因子阳性等肾外表现,但肾外表现在复发患者中发生率不如原发患者。光镜下膜增生性肾小球肾炎 I 型表现与移植后肾病相似(基膜双轨、系膜插入等),而电镜下膜增生性肾小球肾炎 I 型有基膜电子致密物沉积,移植后肾病则没有。膜增生性肾小球肾炎Ⅱ型(MPGN-II)在移植后复发率高达 80%,其中 60%左右表现为蛋白尿及移植肾功能逐渐恶化,而另 40%左右无明显临床症状,仅在重复肾活检时发现。

总体而言,对于原发肾病复发的治疗缺乏有效的治疗方案,可采用包括调整免疫抑制剂方案、抗凝治疗、使用 ACEI 或 ARB 等,部分病理类型如局灶节段性肾小球硬化可采用血浆置换治疗。

(2)继发性肾脏病复发:包括糖尿病肾病(DN)患者移植后复发。ANCA 相关性小血管炎患者术后四年内复发率为 25%,其中大部分都为肾外组织发现复发病灶,真正累及肾脏的复发病例少见。系统性红斑狼疮(SLE)在移植后较少复发(复发率为 2%-10%),加大免疫抑制剂用量可控制复发。过敏性紫癫肾炎患者肾移植后 5 年内复发率为 35%,引起移植肾丧失功能率为 11%。溶血性尿毒症综合征(HUS)术后的复发率各家争议较大,大部分研究认为其复发率为 10%-40%,但也有研究表明其复发率极低(<5%).AL 和 AA 型淀粉样变的患者肾移植术后 1 年内肾组织内的复发率为 8%~26%左右,其临床表现为蛋白尿及肾病综合征,移植肾功能缓慢丧失。

(3)新发肾病:移植肾新发肾病的产生与移植肾缺血、排斥损伤、免疫抑制剂的不良反应、病毒感染等多种因素有关。肾移植术后的新发肾病需与原有肾病复发及慢性移植肾病相区别。与原有肾病复发相比,新发肾病往往发生较晚,进展较慢。新发肾病在许多情况下难以与慢性移植肾病区别开,局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病等移植后新发肾病有时就是慢性移植肾病的表现形式。肾移植后常见的新发肾病有局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎 I 型、溶血性尿毒症综合征等。肾移植术后新发新月体性肾炎少见,多发生于 ALport 综合征患者。曾有报道认为抗淋巴细胞球蛋白中存在的抗受者 GBM 抗体可能引发移植肾新月体性肾炎。根据不同病理类型,可以采用改变免疫抑制剂方案。此外,环磷酷胺、血浆置换、激素及双嘧达莫等药物和技术手段联合治疗移植后新发肾炎有一定疗效。

5.移植后肿瘤移植后并发肿瘤的类别不仅与患者的年龄、性别、术前所患疾病的种类以及病程有关,而且与术后免疫抑制剂的类型、时间、某些病原体(特别是 EB 病毒)、乙肝病毒(HBV)感染等密切相关。移植后恶性肿瘤的发生率与普通人群相比明显升高。

(1)常见类别

1)移植术后淋巴组织增生性紊乱疾病(PTLD):临床表现复杂多样,可以发生在淋巴结,也可以是淋巴结外,有两种临床类型,一种在移植后早期(<90 天)发生,通常表现为 EB 病毒感染的广泛性损害;另一种表现为长期的免疫抑制剂应用,可以在移植后存在数年,通常局限在单个器官。移植术后淋巴组织增生性紊乱疾病的治疗包括部分或全部撤除免疫抑制剂,但大多数以移植肾丧失功能为代价。其他治疗包括干扰素、外科切除、放化疗,以及有 EB 病毒感染证据的进行抗病毒治疗。

2)其他肿瘤:泌尿系肿瘤包括肾盂癌、膀胱癌,国外文献报道约占移植术后恶性肿瘤的 20%~60%,与国内报道相似。在临床随访中,除移植肾、膀胱外,自体肾也可出现移行细胞癌,临床表现以血尿多见。对于泌尿系肿瘤,在诊断明确后应尽早切除肿瘤,并辅以化疗,同时减少免疫抑制剂剂量。皮肤、口唇部肿瘤主要为鳞状细胞癌(SCC)、基底细胞癌(BCC)、黑色素瘤与混合癌。少年肾移植受者中黑色素瘤的发生率显著高于成年组。在发生转移的肿瘤患者中,成年组中绝大多数来自鳞状细胞癌。而在少年组患者中,各种肿瘤发生转移的机会均较高。

移植术后肉瘤发生时间较早,其中 Kaposi 肉瘤在成年和少年移植受体中的发生率均不低。其发病较早,在成年患者中有 59%的病例主要累及皮肤和(或)口咽部的黏膜,部分累及内脏。移植后 Kaposi 肉瘤通过减少甚至停用免疫抑制剂或切换西罗莫司方案,部分早期患者预后较好,但常造成移植肾丧失功能。

原发性肝癌在成年和少年患者中的发生率也较高。以肝细胞癌为主,约 38%病例血清学检查可发现 HBV 感染的证据。白血病在少年组患者中多见,发病早,约占移植后肿瘤的 3%。主要有急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、T 细胞白血病和慢性粒细胞白血病。头颈部肿瘤可以生于舌部和口底,可累及腮腺、齿踉和腭部,较少见。脑部肿瘤发病较早。有恶性胺质瘤、胺质瘤和神经外胚层肿瘤。其他肿瘤如卵巢癌、睾丸癌、乳腺癌、食管癌、子宫内膜癌、结肠癌及肺癌等,较少见。

(2)预后:约有 37%的移植患者死于肿瘤,病死率较高的肿瘤有肝癌、脑部肿瘤、头颈部肿瘤及白血病等。累及内脏的 Kaposi 肉瘤病死率也非常高。

6.血液系统并发症

(1)移植后红细胞增多症(posttransplantationerythrocytosis,PTE):发生率为 10%-15%。多发生在术后 1-2 年内,男性多于女性,绝大多数发生于移植肾功能良好的患者,肾功能减退后移植后红细胞增多症可自发消失。临床症状包括面赤、头痛、乏力、嗜睡、高血压等。临床上因移植后红细胞增多症引起严重血栓性疾病的情况较少见。ACEI 类药物治疗移植后红细胞增多症有效。此外,由于吸烟、应用利尿剂等也是诱发移植后红细胞增多症的因素,应劝其戒烟,并尽量减少利尿剂应用。

(2)肾移植后白细胞与血小板减少症:多由于服用硫唑嘌呤、吗替麦考酣酯等免疫抑制剂引起骨骼抑制所致。治疗包括减少甚至停用上述药物,并给予维生素 B4、叶酸等药物治疗。少数患者可出现急性再障样表现。

7.消化系统并发症

(1)肝功能损害:引起肾移植后肝功能损害的常见原因有:①各种肝炎病毒(乙丙肝病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒等)在免疫抑制状态下活化;②免疫抑制剂、抗真菌药物、降血脂药物等对肝脏的毒性作用;③其他因素,如劳累、饮酒等。临床表现轻者往往不明显,可有乏力;严重者可出现皮肤、巩膜黄染,腹水,水肿,皮肤瘙痒等表现。定期肝功能和肝炎血清学指标监测对肾移植后患者非常重要。如有血清学证据提示患者肝功能损害,应积极寻找原因,并减少或停用肝损药物,HBVDNA 阳性伴肝损者应及时采取抗病毒治疗,以防肝功能迅速恶化。

(2)其他消化系统并发症:包括消化道溃疡及出血。以围术期最多,奥美拉唾等药物治疗效果良好,必要时可使用生长抑素。急性胰腺炎发生率约为 2.3%,而病死率在 60%以上。移植后胰腺炎治疗原则同一般胰腺炎,但需特别注意保持水电解质平衡。腹泻大多与移植后应用的药物有关,如吗替麦考酚酯、他克莫司等,可考虑减少药物剂量,必要时停用或换药治疗。

8.骨骼系统常见并发症包括骨软化、骨质疏松和骨坏死。其中骨质疏松较为常见,而股骨头坏死为肾移植术后较为严重的并发症之一,与肾移植术后长期服用激素有关,因此对于高危患者有必要减少激素的用量甚或停用,同时补充钙剂和维生素 D 治疗。当官宽臼软骨明显破坏和股骨头萎陷时,需行全髋关节成形术。

9.肾移植术后皮肤疾病可分为增生性和感染性两类,其中增生性疾病又可分为良性和恶性两类。恶性增生性皮肤病已在移植后肿瘤一节中叙述,良性增生性疾病包括座疮、多毛症等。感染性皮肤疾病在这些患者中也相当常见,可表现为贿、痛、腺癌、局部脓肿、丹毒、蜂窝织炎等。和细菌感染一样,皮肤真菌感染较常人更为常见和严重,可由各种类型的真菌引起。病毒感染性皮肤病常见的有单纯殖摩、带状疱疹、疵等。皮肤疾病的治疗可按照皮肤病常规处理,若皮肤病病因与抗排斥药物相关,必要时可减少或停用该药物。

(本文来源于震元医学)



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