糖尿病肾病

肾脏内科

【概述】

糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)是指糖尿病所致的肾脏疾病,临床上主要表现为持续性蛋白尿,病理上主要表现为肾小球系膜区增宽和肾小球毛细血管基膜增厚。2007 年美国出版的糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南,建议将糖尿病肾病改为糖尿病肾脏疾病(diabetickidneydisease,DKD)。糖尿病引起的肾脏病变,如果肾脏穿刺病理检查证实为糖尿病肾病,则称为糖尿病肾小球病(diabeticglomerulopathy)。 
1 型和 2 型糖尿病均可发生糖尿病肾病,且均与糖尿病的病程有关。糖尿病肾病现已成为发达国家慢性肾衰竭的第一位原发病,在我国的发生率正在快速上升。糖尿病肾病是糖尿病患者常见的慢性并发症之一,也是糖尿病致死的重要原因之一。 
糖尿病肾病的发生和发展,与遗传因素、代谢因素、血流动力学改变、激素、生长因子、细胞因子、氧化应激、炎症以及足细胞损伤等因素有关。长期高血糖是糖尿病肾病发生发展的关键原因,高血糖所致的肾脏血流动力学改变以及葡萄糖代谢异常所致的一系列后果是造成肾脏病变的基础,众多生长因子、细胞因子被激活以及氧化应激则是病变形成的直接机制。肾脏血流动力学异常是糖尿病肾病早期的重要特点,表现为高灌注、高压力、高滤过,结果导致局部肾素血管紧张素系统(RAS)活化、白蛋白尿及蛋白激酶 C、血管内皮生长因子等物质进一步激活。生长激素、膜高血糖素、前列腺素、肾小球加压素和心钠素可使肾小球滤过率和肾血流量增加。与糖尿病肾病发生发展有关的生长因子和细胞因子相互影响,构成复杂的调控网络参与糖尿病肾病的发生和发展,因此近年的观点认为糖尿病肾病是 非感染性炎症性疾病,与核因子 κB(NF-κB)等炎症因子的上调有关。 糖尿病肾病的预后比较差,常较快进展为 肾功能不全 、尿毒症。合并肾病综合征和高血压的糖尿病肾病患者预后更差。糖尿病肾病的死因以心血管事件和尿毒症为主。 

【临床表现】

糖尿病肾病是一个慢性的过程,早期临床表现不明显,当病情发展到一定阶段以后,可出现下列临床表现: 
1.蛋白尿
是糖尿病肾病最重要的临床表现。早期可以是间歇性的、微量的自蛋白尿,后期常常是持续性的、大量的蛋白尿。微量白蛋白尿,是指尿白蛋白/肌酐比值为 30~300μg/mg,或尿白蛋白排泄率 20~200μg/min,或 30~300mg/d。临床糖尿病肾病,是指尿白蛋白/肌酐比值持续>300μg/mg,或尿白蛋白排泄率>200μg/min,或>300mg/d,或者是常规尿蛋白定量>0.5g/d。 
2.高血压
糖尿病肾病中高血压的发生率很高,晚期糖尿病肾病患者多有持续、顽固的高血压。高血压与肾功能的恶化有关。 
3.水肿
在临床糖尿病肾病期,随着尿蛋白的增加和血清白蛋白的降低,患者可出现不同程度的水肿,尤其是肾病综合征和心功能不全的患者,可出现全身高度水肿,甚至胸水、腹水,同时合并尿量减少。 
4. 肾病综合征
部分患者可发展为肾病综合征,表现为大量蛋白尿 (>3.5g/d)、低蛋白血症(血白蛋白<30g/L)、脂质代谢异常以及不同程度的 水肿。合并肾病综合征的患者常在短期内发生肾功能不全。 
5.肾功能异常
1 型糖尿病肾病的早期,肾小球滤过率(GFR)增高。随着病程的进展,GFR 降至正常,然后逐渐下降,并出现血尿素氮和肌酐升高,最后进展到肾功能不全、尿毒症。2 糖尿病肾病少有 GFR 增高的现象。 糖尿病肾病的肾功能不全与非糖尿病肾病肾功能不全比较,具有以下特点: ①蛋白尿相对较多;②肾小球滤过率相对不很低;③肾体积缩小不明显;④贫血出现较早;⑤心血管并发症较多、较重;⑥血压控制较难。 
6.糖尿病的其他并发症
(1)视网膜病变:糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变均为糖尿病的微血管病变,95%的糖尿病肾病患者合并有糖尿病视网膜病变。
(2)大血管病变:糖尿病肾病患者常常合并心脑血管疾病和缺血性下肢血管疾病,表现为心绞痛、心肌梗死、脑梗死、足背动脉搏动减弱或消失。
(3)神经病变:主要是周围神经病变,表现为感觉异常和功能异常。 

【诊断要点】

1.临床诊断
典型病例诊断依据如下,可疑患者需肾活检确诊。 
(1)确诊糖尿病时间较长,超过 5 年;或有糖尿病视网膜病变。
(2)持续白蛋白尿,尿白蛋白/肌酐比值>300μg/mg 或尿白蛋白排泄率>200μg/min 或尿白蛋白定量>300mg/d 或尿蛋白定量>0.5g/d。早期可表现为微量白蛋白尿。
(3)临床和实验室检查排除其他肾脏或尿路疾病。 
2.病理诊断
糖尿病肾病的基本病理特征是肾小球系膜基质增多、基膜增厚和肾小球硬化,包括弥漫性病变、结节性病变和渗出性病变,早期表现为 肾小球体积增大。 
(1)弥漫性病变表现为弥漫性的系膜基质增多、系膜区增宽、肾小球基膜增厚。
(2)结节性病变表现为系膜区的扩张和基膜的增厚,形成直径为 20~ 200m 丑的致密结节,称之为 KimmelstielWilson 结节(K-W 结节)。 
(3)渗出性病变包括纤维素样帽状沉积和肾小囊滴状病变,前者为位于肾小球内皮和基膜之间的强嗜伊红染色的半月形或球形渗出物,后者与前者性质相似,但位于肾小囊内壁。渗出性病变常提示糖尿病肾病进展。此外,糖尿病肾病还常有肾小动脉透明样变、肾小管间质损害。免疫荧光检查可见 IgG 呈节段性沿肾小球毛细血管拌、肾小囊基膜、肾小管基膜线样沉积,有时也可见到 IgA 和 C3 的沉积。电镜检查,肾小球毛细血管基膜增厚和系膜基质增多是其主要的超微结构改变。 
3.临床分期
1 型糖尿病肾病,自然病史比较清楚,MQgensen 将其分为 5 期。I 期,肾小球高滤过期;II 期,正常白蛋白尿期;Ⅲ期,微量白蛋白尿期;Ⅳ期,临床蛋白尿期;V 期,肾衰竭期。 2 型糖尿病相当多的病例由于偶然查血糖或患其他病时才被发现,对其自然病史所知甚少,临床分期可以参照Ⅰ型糖尿病肾病,比较实用的 2 型糖尿病肾病分期为早期(隐性或微量白蛋白尿期)、中期(持续显性蛋白尿期)和晚 .期(肾衰竭期)。 
4.鉴别诊断
糖尿病患者合并肾脏损害,不一定是糖尿病肾病。有下列情况之一者,需排除其他肾脏疾病:①无糖尿病视网膜病变;②GFR 很低或迅速降低;③蛋白尿急剧增多或肾病综合征 ;④ 顽固性高血压;⑤尿沉渣活动表现(血尿、白细胞尿、管型尿等);⑥其他系统性疾病的症状和体征; ⑦ACEl/ARB 治疗后 1~3 个月内 GFR 下降>30%。 
(1)原发性肾小球疾病:糖尿病患者,如遇下列情况,宜行肾活检排除原发性肾脏疾病:①血尿(畸形红细胞尿或红细胞管型尿);②既往有肾脏病史; ③有尿检异常但无视网膜病变。 
(2)高血压肾损害:糖尿病患者常常合并高血压,高血压可以引起蛋白尿,但尿蛋白量比较少,很少出现肾病综合征样的大量蛋白尿,早期以肾小管功能损害、夜尿增多为主,眼底改变主要为高血压和动脉硬化,而非糖尿病视网膜病变。 
(3)肾淀粉样变性:表现为大量蛋白尿,即使肾功能不全肾脏也不一定缩小,常规试纸法检测尿白蛋白较少,24 小时尿蛋白定量较多,眼底检查无糖尿病视网膜病变,部分患者有多发性骨髓瘤、类风湿关节炎或慢性感染的全身表现。 
(4)肥胖相关性肾病:主要表现为肥胖、代谢综合征、轻微蛋白尿、肾小球肥大、局灶节段性肾小球硬化等,如果同时合并糖尿病,与糖尿病肾病有时很难鉴别。但是,肥胖相关性肾病的蛋白尿在减肥后可以减轻或消失,不合并糖尿病的视网膜病变和周围神经病变,没有糖尿病肾病的渗出性病变和结节病 理改变。明确的糖尿病的患病时间短,对鉴别诊断具有重要的价值。 
(5)尿路感染:糖尿病患者常常合并尿路感染,包括尿道炎、 膀胱炎及 肾盂肾炎。慢性或严重的尿路感染可有蛋白尿,但常伴有白细胞尿、红细胞尿以及不同程度的尿频、尿急、尿痛、排尿不适等尿路刺激症状,清洁中段尿培养可培养出致病菌,正确使用抗生素有效,感染控制后尿检异常消失或明显减轻。 

【治疗方案与原则】

尽管糖尿病肾病不能治愈,但通过调整生活方式,严格控制血糖、血压、血脂,预防其发生、延缓其进展是可能的。控制血糖,糖化血红蛋白 (HbA1c)的目标值<7%;控制血压,血压的目标值<130/80mmHg;调节血脂,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的目标值<100mg/dl;控制蛋白摄入,推荐摄入 0.8g/(kg·d);控制体重,体重指数(BMI)目标值在 18.5~24.9kg/m2
1.调整生活方式包括减肥、禁烟和加强体育锻炼。 
2.低蛋白饮食
从临床糖尿病肾病期开始实施低蛋白饮食治疗,肾功能正常的患者,饮食蛋白入量为每天 0.8g/kg;出现 GFR 下降后,饮食蛋白入量为每天 0.6~0.8g/kg。蛋白质来源中优质动物蛋白占 50%~60%。如每日蛋白摄入量< =0.6g/kg,应适当补充α-酐酸制剂 。生长发育期、妊娠或合并有肝病者不宜过度限制蛋白。  3.严格控制血糖 降糖措施除饮食治疗外,包括药物治疗和胰岛素治疗 两大类。常用的降糖药物包括:  (1)磺脲类:如格列美脲、 格列本脲、格列吡嗦、 格列齐特 、格列喹酮 等。主要作用为刺激胰岛素分泌而产生降糖作用。格列喹酮较适用于伴有轻至中度肾脏损害的患者。  (2)格列奈类:如瑞格列奈 、那格列奈、米格列奈等。主要作用为促进胰岛素分泌,适用于有一定胰岛素分泌功能的Ⅱ糖尿病患者。起效快,服药后宜立即进餐,应从小剂量开始。严重肝肾损害者、Ⅰ型糖尿病或胰岛功能很差的Ⅱ糖尿病患者应禁用。  (3)双胍类:如二甲双胍、 苯乙双胍等。主要作用为促进葡萄糖的利用、抑制葡萄糖的异生和肠道吸收。双胍类药物是伴有肥胖的Ⅱ糖尿病患者首选的口服降糖药。肾功能不全时慎用,因可致乳酸性酸中毒。  (4)α糖苷酶抑制剂 :如 阿卡波糖 、 伏格列波糖 等。主要作用为延缓肠道糖类的吸收。主要适合于Ⅱ糖尿病患者尤其是空腹血糖正常而餐后血糖明显升高的患者。宜在进餐时随第一口主食一起嚼碎后服用,从小剂量开始。最常见的不良反应是胃肠道反应,溃疡病患者禁用。  (5)噻唑烷二酮类:如罗格列酮、 吡格列酮等。主要作用为通过增加胰岛素的敏感性降低血糖,还有抑制炎症和肾保护作用。特别适合糖尿病肾病的患者使用。 糖尿病肾病患者应尽早使用胰岛素,可以有效控制血糖且无肝肾损害。胰岛素根据作用时间可分为短效胰岛素(普通胰岛素)、中效胰岛素(低精蛋白辞胰岛素)、长效胰岛素(精蛋白铸胰岛素),根据药品来源可分为 牛胰岛素、猪胰岛素、通过基因工程生产的人胰岛素。现在临床常用的是通过基因工程生产的短效胰岛素制剂(R)和 中效胰岛素制剂(N)按照不同比例混合的预混胰岛素,如诺和灵 30R,含有 30%普通可溶性胰岛素和 70%低精蛋白钵胰岛素混悬液。肾功能不全时宜选用短效胰岛素为主,以防止胰岛素在体内蓄积发生低血糖。  4.严格控制血压严格控制血压在 130/80mmHg 以下,合并明显蛋白尿(>1g/d)和肾功能不全的患者应控制在 125/75mmHg。糖尿病肾病的降压治疗,首选血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和 血管紧张素受体拮抗剂(ARB) 。肾衰竭的糖尿病肾病患者,高血压的治疗可选用长效的钙拮抗剂、利尿剂及β受体阻断剂。 
5.纠正血脂紊乱糖尿病患者应积极纠正血脂紊乱,血脂控制目标为: 总胆固醇<4.5mmol/L,低密度脂蛋白<2.5mmol/L,高密度脂蛋白> 1.1mmol/L,甘油三酯<1.5mmol/L。在药物选择上,如以血清胆固醇增高为主,则宜用羟甲基戊二烷辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂 (即他汀类); 而以甘油三酯升高为主则宜选择贝特类降脂药。
6.其他药物治疗①糖基化终末产物(AGEs)抑制剂: 维生素 B6 等; ②蛋白激酶 C-β抑制物:芦布妥林(ruboxistaurin)等;③ 肾素抑制剂 :阿利吉仑; ④自主固自同拮抗剂:螺内酯;⑤抗凝及抗血小板集聚:硫酸氢氯吡格雷、 双嘧达莫、舒洛地特等;⑥ 抗氧化剂: 维生素 E 、 维生素 C 等;⑦微循环保护剂: 前列腺素 E 等;③中药 :黄瓦、 大黄 、 冬虫夏草等一些中药对改善糖尿病肾病患者的肾脏功能和一般状况部分有效,可根据患者情况选择使用。 
7.透析、移植治疗对于已进入慢性肾衰竭的患者,治疗原则是尽早给予促红细胞生成素纠正贫血,尽早进行透析治疗。糖尿病肾病肾衰竭,GFR 降至 15ml/min 时应准备开始透析,早期透析能提高生活质量,改善预后。透析方式包括腹膜透析和血液透析,临床医生可根据患者的具体情况决定透析方式。有条件的糖尿病肾病慢性肾衰竭患者,可行肾移植或胰-肾联合移植。 
8.避免或减轻糖尿病肾病的危险因素应尽量避免使用 肾毒性药物,如 造影剂 、 氨基糖苷类抗生素 以及含有马兜铃酸的中草药等,注意防治脱水和各种感染。 

(本文来源于震元医学)



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    hiiki 说:回复   2019-4-9 23:09

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