系统性血管炎肾损害

肾脏内科

【概述】

原发性系统性血管炎是指以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组系统性疾病。按照受累血管的大小分为大血管炎、中血管炎和小血管炎。其中部分小血管炎与抗中性粒细胞胞质抗体(anti-neutrophilcytoplasmicantibodies ,ANCA)相关,又称为 ANCA 相关小血管炎(AASV) 。该类疾病主要包括韦格纳肉芽肿病(WG) 、 显微镜下型多血管炎(MPA) 和变应性肉芽肿性血管炎(CSS) 。临床上可累及多个脏器,肾脏受累多表现为少免疫沉积性坏死性新月体性肾炎。临床上肺、肾可同时或先后受累,多进展迅速,严重者可危及患者生命,但早期诊断、及时合理治疗往往可逆转病情,挽救患者生命。 
ANCA 相关小血管炎是西方国家最为常见的自身免疫性疾病之一。但我国尚无确切流行病学资料,其发病率尚不清楚。随着 ANCA 检测在我国的推广应用,对该类疾病日益重视,认识得以大幅提高。 

【临床表现】

国外报道 ANCA 相关小血管炎好发于中老年,50-60 岁为发病高峰,男性多见。国内报道显示患者的男女比例基本一致,其中 65 岁以上的患者占 40%以上,而 20 岁以下的患者亦接近 1/10,提示本病可见于各年龄组,但以中老年人多见。部分患者有上呼吸道感染或药物过敏样前驱症状,好发于冬季。 
患者常有不规则发热、乏力、皮疹、关节疼痛、体重下降、肌肉痛等非特异性症状。 
1.肾脏受累
活动期血尿常见,多为镜下血尿,可见红细胞管型,多伴有蛋白尿;缓解期患者血尿可消失。肾功能受累常见,半数以上表现为急进性 肾小球肾炎(RPGN),少数患者可以有少尿和高血压。患者起病呈急性或隐匿性,通常从局部开始发病,如韦格纳肉芽肿病多首先累及上呼吸道,逐渐进展成伴有肾受累的系统性疾病,肾脏病变可轻重不等。相比较而言,显微镜下型多血管炎的肾脏受累发生率较高,而且可以肾脏为唯一受累器官。肾脏病变不经治疗病情可急剧恶化。变应性肉芽肿性血管炎国内发病率低,只有个例报道,常于哮喘后 3 年内发生,相隔时间短则提示预后不良,变应性肉芽肿性血 /管炎伴高滴度 ANCA 者肾损害程度可与韦格纳肉芽肿病、显微镜下型多血管炎等相仿。 
2.肾外表现
本病几乎可以累及任何一个系统器官,其中较为常见的肾外器官为肺脏、皮肤、关节等。不同的患者表现不一,往往造成早期诊断的困难。 
(1)肺受累:肾外表现中最值得注意的是肺部病变,肺出血占原发性小血管炎的 30%~50%。临床症状有哮喘、咳嗽、痰中带血甚至咯血,严重者因 肺泡广泛出血发生呼吸衰竭而危及生命。显微镜下型多血管炎患者高分辨 CT 常可见肺间质纤维化征象,严重者可表现为”蜂窝肺”。韦格纳肉芽肿病常累及上、下呼吸道,肺部可见非特异性炎症浸润、中心空洞或多发性空洞。 
(2)眼耳鼻喉受累:约 20%的患者眼受累,可发生葡萄膜炎 、结膜炎和 巩膜炎等。临床上多表现为”红眼病”、畏光、流泪和视力下降。严重的韦格纳肉芽肿病患者可发生球后视神经炎等,表现为眼痛或眼眶痛,甚至眼球突出,造成复视。约 1/4 患者发生咽鼓管炎或中耳炎,表现为耳鸣、听力下降和 外耳道溢液。鼻受累则多表现为鼻塞、流涕、鼻出血和鼻痂形成。喉部受累可表现为声音嘶哑,严重的韦格纳肉芽肿病可发生声门下狭窄。 
(3)其他脏器受累:近半数患者可有消化道受累,可发生反流性食管炎 、 胃炎 、 胃十二指肠溃疡和 肠出血 ,表现为纳差、恶心、呕吐、腹痛和便血。外周神经受累多为多发性单神经炎,表现为麻木、感觉减退或亢进。中枢神经受累可表现为癫痫、嗜睡。肌肉受累则表现为肌肉痛、萎缩和行动受限。皮肤受累多表现为各类皮疹、溃疡和坏疽。 

【诊断要点】

1.多系统受累
有非特异性症状,如发热、乏力和体重下降,肺、肾等多系统受累时应高度怀疑本病。 
2.组织活检
典型的少免疫沉积性小血管炎病变有助于确诊,如以小血管为中心的肉芽肿形成,小血管局灶节段性纤维素样坏死。 肾活检典型的免疫病理表现为肾小球无或微量免疫球蛋白和补体沉积;光镜下可见肾小球毛细血管拌纤维素样坏死和(或)新月体形成,其特点为肾小球病变轻重不等。肾间质小动脉的纤维素样坏死较为少见。 
3.分类诊断标准
目前应用较为广泛的两个诊断标准分别是美国风湿病学会(ACR)1990 年制定的分类诊断标准和 1994 年美国 ChapelHill 会议制定的分类诊断标准。但 ACR 分类诊断标准把显微镜下型多血管炎和经典的结节性多动脉炎混为一谈,对韦格纳肉芽肿病的诊断标准过于宽松,尚未得到广泛认同。 
4.辅助检查
(1)ANCA:血清 ANCA 是 ANCA 相关小血管炎诊断、监测病情活动和预测复发的重要指标,特异性、敏感性均较好。ANCA 的检测方法包括 间接免疫荧光(IIF)和酶联免疫吸附试验(ELISA) 。应用酒精固定的正常人中性粒细胞可产生两种荧光形态:在胞质内呈粗大颗粒状、不均匀分布者称为胞质型 ANCA(cANCA),荧光沿细胞核周围呈线条状分布者称为核周型 ANCA (pANCA)。cANCA 的主要靶抗原是 PR3,pANCA 的主要靶抗原是 MP0. cANCA/抗 PR3 抗体与韦格纳肉芽肿病密切相关,pANCA/抗 MPO 抗体与显微镜下型多血管炎密切相关。 
ANCA 目前已经成为国际上通用的原发性小血管炎的特异性血清学诊断 工具。cANCA 合并抗 PR3 抗体阳性和 pANCA 合并抗 MPO 抗体阳性用于诊断 ANCA 相关小血管炎的特异性可达 99%。近年研究发现,在诱导缓解期 ANCA 滴度的上升还可以用于预测患者血管炎的病情复发。 
(2)血常规:常有白细胞增高和血小板增高,部分患者,特别是过敏性肉芽肿血管炎患者嗜酸性粒细胞可增高;多有正细胞、正色素性贫血。 
(3)其他指标:ANCA 相关小血管炎患者在急性期常有 ESR 快(多≥100mm/h),C 反应蛋白阳性,甚至强阳性。ESR 和 C 反应蛋白与病情活动相关,对诊断而言,虽不如 ANCA 特异、敏感,但仍对判断病情活动、预测复发有较为重要的价值。 

【治疗方案及原则】

ANCA 相关小血管炎的治疗方案分为诱导治疗、维持缓解治疗以及复发的治疗。诱导期的治疗主要是应用糖皮质激素联合细胞毒性药物,对于重症患者应采取必要的抢救措施,包括大剂量甲泼尼龙(MP)冲击和血浆置换;维持缓解期主要是长期应用免疫抑制药物伴或不伴小剂量糖皮质激素治疗。 
1.诱导期的治疗糖皮质激素联合细胞毒药物,特别是 环磷酰胺(CTX) 可明显提高患者生存率。显微镜下型多血管炎的 1 年存活率可达 80%- 100%,5 年存活率达 70%-80%;韦格纳肉芽肿病的 1 年存活率 80%-95%。 
(1)糖皮质激素联合环磷酰胺:目前糖皮质激素联合环磷酰胺仍为治疗 ANCA 相关小血管炎特别是伴有肾脏损害的首选方法,能够使 90%以上的患者临床显著缓解,其中完全缓解率约为 75%。 泼尼松 (泼尼松龙)初期治疗为 1mg/(kg·d),4-8 周,病情控制后可逐步减量,治疗 6 个月可减至 10-20mg/d。糖皮质激素治疗的时间一般为 1.5~2.0 年。环磷酰胺静脉冲击疗法在国内得到广泛应用。常用方法为 0.75g/m2(多为 0.6~1.0g),每月一次,连续 6 个月。环磷酰胺口服剂量为 1~3mg/(kg· d),一般选用 2mg/(kg·d),分两次服用,持续 3~6 个月。 
(2) 甲泼尼龙冲击疗法:对于重要脏器受损的重症患者,如存在小血管纤维素样坏死、细胞新月体和肺出血的患者,可采用甲泼尼龙冲击疗法来尽快控制病情。一般为每次 0.5~1.0g,每日一次,3 次为一个疗程,继以口服泼尼松(龙)治疗。应注意感染、血糖升高和水铺潴留等不良反应。 
(3)血浆置换:主要适应证为合并抗 GBM 抗体、严重肺出血或重症急性肾衰竭。每次置换血浆 2~4L,每日一次,连续 7 天,其后可隔日或数日一次,至肺出血或其他明显活动指标如高滴度 ANCA 等得到控制。 
2.维持期的治疗常用的维持缓解治疗是小剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂。ANCA 相关小血管炎患者完全停药后易于复发,因此目前倾向于维持缓解治疗的时间可延长到 1~4 年。 
(1)环磷酰胺:在完成诱导缓解的基础上,每次静脉滴注环磷酰胺 0.6~ 1.0g,2~3 个月一次,总疗程 1.5~2.0 年。 
(2)硫唑嘌呤:在维持缓解治疗阶段,硫唑嘌呤是替代环磷酰胺证据最强的药物。常用剂量为 2mg/(kg·d)。 
(3)吗替麦考酚酯:作为一种新型的免疫抑制剂,已有应用其成功治疗难治性小血管炎的报道。但其长期应用的疗效和安全性还有待于进一步的研究证实。
(4) 来氟米特 :已有人应用来氟米特作为维持缓解治疗的药物成功用于韦 
格纳肉芽肿病。但关于来氟米特治疗 ANCA 相关小血管炎的疗效和长期安全性还有待进一步研究。 
另外,韦格纳肉芽肿病患者鼻部携带金黄色葡萄球菌较不携带菌者复发率高,成为韦格纳肉芽肿病复发的重要原因。前瞻随机对照研究显示,应用复方新诺明清除金黄色葡萄球菌可显著减少韦格纳肉芽肿病的复发。应用磺胺类药物可以预防卡氏肺囊虫的感染,推荐方案为磺胺甲恶唑 800mg 和甲氧苄啶 160mg,每周 3 次。 
3.复发的治疗尚缺乏循证医学证据。在病情出现小的波动时,可以适当增加糖皮质激素和免疫抑制剂的剂量;而病情出现大的反复时,则需要重新开始诱导缓解治疗。 

(本文来源于震元医学)



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