肾上腺皮质癌

泌尿肿瘤 肾上腺疾病

【名词解释】

肾上腺皮质癌(adrenalcorticalcarcinoma,ACC):肾上腺皮质细胞的恶性上皮性肿瘤。

【流行病学及病因学】

ACC 临床罕见,年发病率为 1~2/100 万人,占恶性肿瘤的 0.02%,癌症死因的 0.2%。儿童 ACC 年发病率为 0.3/100 万,但巴西南部例外,为 3.4~4.2/100 万,10 倍于全球平均水平,与特异的 TP53 基因的 10 号外显子 R311H 突变有关。发病年龄呈双峰分布:<5 岁和 50 岁左右两个高峰,平均年龄 45 岁。女性约占 59%,略多于男性。双侧者 2%~10%。
ACC 的分子机理未明。可能与抑癌基因的失活(TP53、MEN-1、P57Kip2、 H19)、原癌基因(Gas、Ras,ACTH 受体缺失)以及生长因子 IGF-2 的过度表达有关。ACC 绝大多数为散发性,极少数与家族性遗传相关:(1)Li-Fraumeni 综合征:染色体 17p13 的 TP53 基因突变;(2)Beckwith-Wiedeman 综合征:染色体 11p15 的 IGF-2、H19、P57Kp2 突变。

【病理】

(一)病理特征和分型
95%的 ACC 直径>5cm(平均 10cm),多伴有出血、坏死,肿瘤重量多在 250~1000g。
约 40%在诊断时已远处转移,最常见肺、肝、腹膜后淋巴结和骨,并可经肾静脉和下腔静脉形成瘤栓。
肾上腺皮质癌的组织结构与形态和正常肾上腺皮质相像,良、恶性鉴别困难,有时需结合临床表现、大体、镜下组织学形态和免疫组化(Ki-67、CyclinE)综合判断。2004 年 WHO 推荐21采用改良的 Weiss 提出的肾上腺皮质良、恶肿瘤的 9 项组织学鉴别标准22:①核异型大小;②核分裂指数>5/50HP;③不典型核分裂;④透明细胞占全部细胞<25%;⑤肿瘤细胞呈弥漫性分布;⑥肿瘤坏死;⑦ 静脉侵犯;⑧ 窦状样结构浸润;⑨ 包膜浸润。该系统将 9 个组织学标准各赋值 1 分,分数大于 3 分则被分类为恶性。其中核分裂数目、病理性核分裂象、血管或包膜侵犯以及坏死等是典型的病理组织学恶性指标。预后与肿瘤细胞核分裂指数和浸润的关系最为密切。
不常见的肾上腺皮质癌亚型包括:嗜酸细胞性肾上腺皮质癌、粘液样型肾上腺皮质癌、肾上腺癌肉瘤。
(二)分期
推荐采用 2004 年 UICC 的肾上腺皮质肿瘤的 TNM 分期系统 (表 8,表 9)。强调肿瘤体积大小,肿瘤局部侵犯或区域淋巴结转移定义为Ⅲ期,肿瘤侵犯邻近器官或远处转移定义为Ⅳ期。此前常用的是 Sullivan 改良的 MacFarlance 分期系统。

【临床表现】

ACC 的临床表现取决于肿瘤的功能状态和体积大小。50%~79%的 ACC 具有内分泌功能,其中混合分泌皮质醇和雄激素的库欣综合征(CS)伴男性化最常见约 35%~40%,单纯 CS 约 30%,单纯男性化(痤疮多毛乳房萎缩月经异常声音低沉等)20%,女性化(睾丸萎缩乳房增大等)约 10%,分泌醛固酮的 ACC 罕见(2%)。
儿童 ACC 约 90%具分泌功能,绝大多数为雄激素,单一(55%)或混合分泌皮质醇(30%),单纯 CS<5%。多为男性化或假性青春期表现。
非功能性 ACC 起病隐匿,多与肿瘤局部进展有关:腹部胀痛纳差恶心低热消瘦等。约 50%可及腹部肿块,22%~50%则表现为转移症状。肾上腺偶发瘤约 2%~3%为 ACC。

【诊断】

典型的功能性临床症状、肿块、转移等多能提供 ACC 的诊断线索,特别是合并男性化或女性化的 CS 者。不过目前 ACC 的诊断更常见于肾上腺偶发瘤的筛查。
ACC 的临床诊断主要依靠影像学及内分泌检查,确诊则需依靠病理检查(表 8,表 9)。

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(一)内分泌检查
1.所有可疑 ACC 者必须进行内分泌检查评估。主要目的为:
(1)激素分泌方式可能提示恶性病变:如高浓度的脱氢表雄酮、类固醇前体、17β-雌二醇(男性者)等,同时分泌雄激素和皮质醇者高度怀疑皮质癌;
(2)自主性分泌皮质醇者术后可能出现肾上腺皮质功能不足;
(3)术前必须与嗜铬细胞瘤鉴别;
(4)特定激素可能作为肿瘤标志物便于术后随诊。
2.推荐根据病情选择的实验室检查项目(表 10)

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(二)影像学检查(参考偶发瘤)
1. CT 平扫+增强(推荐首选)腹部。
2. MRI(推荐)造影剂过敏或妊娠者代替 CT,或者大的肿瘤术前评价与血管的关系。
3. FDG-PET(可选)仅疑为转移瘤者。
4.骨扫描(可选)疑骨转移者。
5.其他推荐必需检查腹部超声波检查胸部 X 线片CT 平扫,评价有无转移。
6.其他参考选择的影像学检查核素肾血流图IVUMIBG(疑嗜铬细胞瘤者)。
(三)穿刺活检(可选)
仅疑肾上腺转移瘤(参考偶发瘤)。

【治疗】

手术仍然是 ACC 的主要治疗手段。
(一)手术治疗
1.手术指征
(1)临床分期ⅠI~Ⅲ期肿瘤;
(2) Ⅳ期肿瘤:①原发灶和转移灶能完全切除者;②姑息减瘤,目的在于缓解皮质醇高分泌,并有利于其他治疗发挥作用,但预后差,生存期多<12 个月。
(3)术后复发、转移:再次手术切除,可延长生存
2.手术范围完全切除是获得长期生存的基础,应完整切除肿瘤包括其周围脂肪组织、可疑肿瘤受侵区域及淋巴结;邻近脏器受累者应同连原发灶整块切除如肾、脾切除、肝部分切除等;肾静脉或下腔静脉瘤栓不是根治切除的禁忌,应一并切除。
3.手术方式推荐开放手术。腹腔镜手术可根据肿瘤具体情况选择,但术后复发率高(40%)。
4.围手术期处理 ACC 多具内分泌功能,围手术期应按 CS 原则补充皮质类固醇激素,非功能性者亦应酌情补充。
(二)药物治疗
1.密妥坦(国外推荐首选)目前最有效的药物,主要作用于肾上腺皮质束状带和网状带细胞线粒体,诱导其变性坏死。适用于晚期肿瘤或术后有残留病灶的患者(ⅡI~ⅣV 期)。有效率约 35%,多为短暂的部分缓解,但偶有完全缓解长期生存者。治疗可致肾上腺皮质功能不足,需监测皮质醇等。
注意事项:开始剂量为 2g/d,渐增量至血药浓度 14~20^g/dl(4~6g/d);监测临床症状及ACTH/UFC/电解质;调整皮质激素替代治疗的激素剂量;监测并根据需要纠正甲状腺功能、血浆睾酮及血脂水平;提供强力抑吐药物及其他支持治疗。
2.细胞毒药物 EDP/M 方案 (顺铂依托泊甙多柔比星密妥坦)和 Sz/M 方案60(链尿霉素、密妥坦)治疗晚期 ACC,部分缓解率约 50%。
(三)其他治疗
ACC 放疗的有效性仍然证据不足s1。可能仅在骨转移姑息治疗和高风险局部复发的病人中有一定作用;射频热消融治疗适用于无法手术的皮质腺癌或其多发转移病灶。介入栓塞肿瘤供血动脉,能使肿瘤体积明显缩小,分泌功能降低,缓解原发病灶引起的局部症状,提高晚期患者的生活质量。

【预后和随访】

(一)预后的影响因素
由于 30%~85%的 ACC 病人诊断时已有远处转移,其中大部分生存时间不超过 1 年。手术切除的 I~m 期者 5 年生存率大约是 30%。对于预后较为有利的因素有:较小的年龄、出现症状半年内确诊、肿瘤重量小于 100g。预后较差的因素有:核分裂指数高、静脉浸润、重量超过 50g、肿瘤直径超过 6.5cm、Ki-67/MIB1 阳性指数超过 4%、p53 阳性。
(二)随访
对于临床分期Ⅰ~Ⅲ期患者,若完整切除肿瘤,术后 2 年内每 3 月复查,2 年后每半年复查,对于未能完整切除肿瘤的Ⅰ~Ⅲ期患者以及Ⅳ期患者,前 2 年内应每 2 月复查,2 年后根据肿瘤进展情况决定继续随访时限。随访的检查包括肾上腺超声/CT,尿液中激素水平的检测等。

【肾上腺皮质癌的诊治流程图】

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(本文来源于震元医学)



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