嗜铬细胞瘤

泌尿肿瘤 肾上腺疾病

【概述】
嗜铬细胞瘤起源于肾上腺素能的嗜铬细胞。有人将其称为药理学炸弹,因为它能突然分泌出过量儿茶酚胺,快速引起典型的临床表现,有时导致儿茶酚胺分泌危象,病情常十分凶险,甚至引起猝死。嗜铬细胞瘤尸检发现率为 0.1%,在高血压患者中占 0.5%,占 CT 随机扫描发现的肾上腺肿瘤的 5%。其主要发生在肾上腺髓质(约占 90%)。多数为单侧,单发。约有 10%为双侧,15%~20%为多发性。肿瘤大小相差甚殊,大者可达千克,小者仅显微镜下可见,但一般约 100g 左右。约 10%的嗜铬细胞瘤发生在肾上腺髓质之外的交感神经系统,又可称为副神经瘤,见于自颈动脉体至盆腔的任何部位,但主要位于脊柱旁交感神经节(以纵隔后为主)和腹主动脉分叉处的主动脉旁器 (zuckerkandl organ)。其他如膀胱、子宫、心肌、颅内等任何有交感神经节的器官均有发生嗜铬细胞瘤之可能。嗜铬细胞瘤为有完整包膜的实体瘤,有时因其生长迅速,瘤体内可有缺血坏死区或囊性变存在,有时伴有钙化灶。恶性 嗜铬细胞瘤约占 10%,可迅速生长,并能浸润或转移至淋巴结、肾上腺周围器官、肝、骨、肺等处,预后极差。嗜铬细胞瘤的良恶性在细胞学上难以区分,一般在瘤体大于 6cm 或瘤体周围组织有浸润时应高度怀疑,只有当身体其他部位或脏器确定有转移灶或肿瘤复发时,诊断始可成立。由于嗜铬细胞瘤的不同病理特点,生长部位,家族遗传以及年龄等因素,可形成一些特殊的临床类型,如:膀胱嗜铬细胞瘤、儿童嗜铬细胞瘤、家族性嗜铬细胞瘤(10%)、功能隐匿性嗜铬细胞瘤等。
大多数嗜铬细胞瘤可不伴随其他疾病而独立存在,但也可以与其他疾病并发。如嗜铬细胞瘤可同时有多发性皮下神经纤维瘤,其中大约 25%HippelLindau 综合征联锁。嗜铬细胞瘤也是Ⅱ型多发性内分泌肿瘤(MEN Ⅱ)的主要病变。MEN Ⅱ发病呈家族性,属常染色体显性遗传,约占嗜铬细胞瘤发病率的 5%~10%;对于双侧肾上腺嗜铬细胞瘤患者,尤其应当警惕 MEN Ⅱ的存在。
嗜铬细胞瘤的唯一治愈手段是外科切除。 

【临床表现】

1.症状
(1)高血压及其相关症状:阵发性高血压或持续性高血压是嗜铬细胞瘤典型的临床表现,也是其他许多症状的基础。高血压发作时血压可突然上升,或在持续型高血压的基础上突然再升高。高血压发作时患者可有剧烈头痛、心悸、心动过速、头晕、焦虑、出汗、面色苍白、四肢厥冷、恶心、呕吐、胸 痛、腹痛、呼吸困难、视力模糊等。部分患者出现心律失常,心肌缺血性损害。发作诱因可为体位突然变化、拿重物、腹部触诊、咳嗽、排便及腹压增加等。发作时间一般为持续 15~30 分钟,也有达数小时不缓解者。部分患者有血管硬化,视网膜血管出血症状。少数患者高血压时,由于肠缺血引起腹痛,有时伴有顽固性便秘。
(2)高血压与低血压交替出现。患者表现为血压高时可很高,低时又可至休克,两种情况交替出现。这类患者在临床上病情更加凶险,处理不及时,则后果严重。
(3)代谢紊乱,基础代谢增高,体内耗氧量增加。患者表现为多汗、心悸、神经质、皮肤温度低而实际体温高,甚至高热。
(4)儿童嗜铬细胞瘤常为多发或双侧性,由于心血管系统的损害,手术死亡率高。
(5)部分嗜铬细胞瘤具有家族性。此类患者双侧多见,发病年龄偏小,同一家族的发病者往往年龄、肿瘤部位以及临床表现相同。
(6)少数患者是由于超声或 CT 检查偶然发现的肾上腺肿块,无嗜铬细胞瘤的典型临床表现和异常生化指标,但术中挤压肿瘤时血压明显波动性上升,切除肿瘤后血压很快下降。这类肿瘤称为功能隐匿性嗜铬细胞瘤。
(7)极少数患者不仅无相应临床表现和异常生化指标,而且术中挤压肿瘤 血压也无变化,但术后病理证实为嗜铬细胞瘤,称为无功能性嗜铬细胞瘤。可能是患者体内缺乏儿茶酚胺代谢酶,使得儿荼酚胺不能被激活而发生生物效应。
(8)膀胱嗜络细胞瘤患者的临床表现特点是每次排尿时血压可突然上升,同时伴有头痛、头晕,约 50%还伴有无痛性血尿。
2.体征
除非肿瘤体积很大,一般体检时无阳性体征发现。 

【诊断要点】

1.症状与体征
(1)嗜铬细胞瘤患者常具有以下特征:①多数患者有头痛、多汗、心悸三联症。②6 个 H:即高血压(hypertension)、头痛(headache)、多汗(hyper hydrosis)、代谢亢进(hypermetablism)、高血糖(hyperglycemia)、肠道蠕动减低(hypomotilityofgut)。③10%定律:即患者中.10%有家族史,10%为双侧病变,10%为恶性,10%为多发,10%位于肾上腺外.10%发生于儿童, 10%代谢亢进.10%高血糖。④部分患者中同时可伴有 4 个 C:即胆石症 (cholithiasis)、Cushing 综合征、浅表性皮肤病变(cutaneouslesion)如神经 纤维瘤、小脑成血管细胞瘤(cerebolarhemangioblastoma)等。
(2)患者通常呈阵发性或持续性高血压或高血压与低血压交替出现,并有典型的发作性高血压的一系列临床表现。咳嗽或腹压增加时突然血压升高。
(3)排尿时血压升高伴头晕、头痛提示膀胱嗜铬细胞瘤。
(4)手术中挤压肿瘤时血压上升(收缩压上升超过 20mmHg 时)应高度怀疑嗜铬细胞瘤。
2.生化检查
(1)尿儿茶酚胺测定:通常认为它是反映留尿期内儿茶酚胺分泌最敏感的指标,但技术要求较高。对分泌肾上腺素占优势者诊断价值更高。一般高于正常值 2 倍以上有诊断价值。
(2)尿 VMA 检测:VMA 是肾上腺素和去甲肾上腺素的最终代谢产物 4 甲氧基-4 羟基苦杏仁酸(香草基扁桃酸)。VMA 由尿中排泄。可进行多次测定,特别是症状发作之后,留取尿标本更有意义.阳性者常达 20mg 以上,增高达 70~80mg 或更高者.应考虑肿瘤有恶变可能。
(3)血浆儿茶酚胺测定:这项检查是测定患者抽血的瞬间血浆儿茶酚胺的水平。此项检查常与诊断本病所用的药理试验配合.在高血压发作时诊断价值高,在非发作期诊断价值一般。以上(1)(2)(3)三项为必做检查,条件不具备时,应将标本送外院检查。
(4)血浆游离 3-甲氧基肾上腺素测定:有研究认为测定血浆游离 3-甲氧 基肾上腺素或尿分级 3-甲氧基肾上腺素的敏感性比血浆或尿儿茶酚胺以及尿 VMA 测定都高。此检查阳性,诊断嗜铬细胞瘤的概率接近 100%,阴性结果几乎可以排除嗜铬细胞瘤。此检查临床上尚未普及。
3.药物试验分为两类:未发高血压时的激发试验和血压较高时的抑制试验。须注意药物试验.特别是激发试验具有潜在危险,且有较高的假阴性率。因此,目前临床上已较少应用药物试验。如临床试验有需求时,药物试验通常必须由内分泌专科具有主治医生以上职称的医师执行。
(1)激发试验:适用于阵发性高血压的非发作期,常用药物有组织胺、酪氨酸、高血糖素等。此试验并非十分安全,临床应慎用。试验常与儿茶酚胺实验室测定相结合,有时也为本病的定性诊断提供有力的佐证。试验时应备降压药物,须防高血压危象。
(2)抑制试验:适用于血压持续高于 22.7/14.7kPa(170/110mmHg)的患者。以往应用较多的方法是酚妥拉明(rigitin)试验,现已为可乐定抑制试验取代。通常注射药物后,如在 15 分钟以内收缩压下降>4.5kPa (35mmHg),舒张压下降>3.3kPa(25mmHg),持续 3~5 分钟为试验阳性。
4.肿瘤定位检查
(1)CT 扫描:对肾上腺区域嗜铬细胞瘤的诊断准确率可达 90%以上,而且无创伤,已成为首选检查方法之一。CT 扫描还可依据 CT 值除外肾上腺囊肿、肾上腺髓质脂肪瘤。还可根据肿瘤周围血管情况,为手术治疗的难度做出充分估计。
(2)超声诊断 :操作简便,准确率高,阳性检出率达 80%,可用于体检普查。
(3)MRI:诊断结果与 CT 相同。当肾上腺肿瘤巨大时,对其来源于肾上腺还是肾脏上极有怀疑时,此项检查有独特价值。
(4) 131Ⅰ-间碘苄胍(131Ⅰ-MIBG)检查:对嗜铬细胞瘤的诊断兼具定性与定位诊断双重作用。其原理是 MIBG 在化学结构上类似去甲肾上腺素,易被肾上腺髓质和嗜铬细胞瘤摄取,故对嗜铬细胞瘤检查有特异性。此项检查安全性和准确率高,特别对小的嗜铬细胞瘤或恶性嗜铬细胞瘤的转移灶也有很高的诊断价值。该技术在我国仅在少数几个大城市的大医院有开展,尚不能普及。
(5)腔静脉分段取血定位检查 :此项检查对一些特殊部位的肿瘤或其他检查未能定位的肿瘤,有一定的价值,但属创伤性检查,临床上不提倡常规使用。 

【治疗方案及原则】

1.任何部位的嗜铬细胞瘤,一经确诊,则最彻底的治疗手段是手术切除。单侧肾上腺嗜铬细胞瘤可行肿瘤侧肾上腺切除术 。双侧肾上腺嗜铬细胞瘤可行 双侧肾上腺肿瘤剜除术,或一侧肾上腺全切除,另一侧肿瘤较小的作肾上腺次全切除术;异位嗜铬细胞瘤可根据其生长部位行探查或摘除术。
2.术前必须应用肾上腺素能受体阻滞剂以控制血压和心律,减少术中高血压危象以及心律失常等并发症的发生率,为患者顺利度过手术期创造条件。
3.嗜铬细胞瘤患者,由于过高的儿茶酚胺分泌,使血管长期处于收缩状态,血压虽高,但血容量往往不足,有效循环血量减少可达 40%,故在上述 药物治疗准备之同时,应补充血容量,以预防术中切除肿瘤或肾上腺后,由于血管容积相对增加,回心血量及心输出量减少而引起严重的难以纠正的低血容量性休克。方法是术前 3 日开始扩充患者血容量,补充适量晶体和胺体溶液, 2500-3000ml/d 为宜,连续 3 日。也可在术前日输以全血 400-600ml。
4.麻醉方法与麻醉药物的选择应能满足以下条件:
(1)对心泵效能应无明显的抑制作用。
(2)不增加交感兴奋性。
(3)术中有利控制血压。
(4)肿瘤切除后,有利于恢复血容量及维持血压。
目前主张采用全身麻醉。术中应至少开放两条专用静脉补液通道,以便升压与降压药物的及时使用。
5.手术径路选择应视诊断和定位的准确程度、肿瘤大小以及肿瘤与周围脏器的关系而定。应保证充分的暴露,轻柔的操作,从而避免损伤其他脏器或重要血管。
6.有条件的医院,对定位明确的肾上腺嗜铬细胞瘤,且直径小于 3cm 者,可应用电视腹腔镜行肾上腺切除术。其径路可有经腹腔和经腹膜后两种。如何选择取决于主治医师的经验。
7.如在手术中肿瘤切除后血压仍未下降或降而复升,应考虑多发性肿瘤 的可能,宜再行仔细探查。
8.术后应注意两点
(1)需密切观察血压,有时尚需短时间应用升压药维持血压。注意血容量的补充。
(2)对于双侧肾上腺手术的患者,应注意皮质激素的补充,防止出现肾上腺功能不全或肾上腺危象。激素维持一段时间后,再逐步撤除。
9.嗜铬细胞瘤是功能性内分泌肿瘤,其诊断(定性与定位)和治疗(包括围手术期处理以及手术操作本身)对于医院及专科的条件的条件(检验科水平、影像学设备、重症监护水平),对经治医师、麻醉师的经验都有较高的要求,条件不具备时,建议转院处理。
10.有癌肿浸润及广泛转移已不能手术的患者可用酪氨酸羟化酶抑制剂α-甲基对位酪氨酸 500-1500mg/d 开始,可加至于 3~4g/d,分 3~4 次服。131I_ MIBG 亦可应用于未能手术的嗜铬细胞瘤或恶性嗜铬细胞瘤及其转移灶的治疗。131I 释放的β射线,可抑制及破坏肿瘤的生长,达到治疗的效果。已呈恶液质的晚期患者只有对症治疗,以延缓寿命。 

(本文来源于震元医学)



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