先天性肾上腺皮质增生症

肾上腺疾病

【概述】

先天性肾上腺皮质增生症(CAH)属先天性性征异常症,多在胎儿或婴儿期发病,是一种或多种常染色体隐性遗传性疾病,并与多种合成皮质激素的酶缺陷有关。当合成氢化可的松所需的一种或多种特定生物酶缺陷时,氢化可的松合成与分泌减少,而下丘脑-垂体一肾上腺的反馈机制促使 ACTH 分泌增加,由此引起肾上腺皮质增生,但由于患者特定酶的缺乏,氢化可的松合成仍受阻碍,而合成氢化可的松的前体物质大量积聚,在雄性激素合成途径不受阻碍的情况下,雄性激素合成与分泌增加。表现有男性化、失纳、高血压等症状。 

【临床表现】

CAH 共同的临床表现为糖皮质激素不足,并常伴有性征异常,因缺乏的酶作用各不相同,症状表现各异。 
P450c21(21–羟化酶)缺陷,其基因位于 6 号染色体,为 CAH 最常见的 类型,占这类患者的 2/3。该酶的缺乏将影响皮质醇、脱氧皮质酮、皮质酮和醛固酮的合成过程。其表现分为失盐型、单纯男性化型及迟发型。失盐型为 21-羟化酶完全缺陷,因为盐皮质酮合成障碍,约 2/3 的患者有盐丢失,通常在出生后 2 周出现症状,常伴有急性肾上腺皮质功能不足,有厌食、恶心、呕吐、肤色灰暗及消瘦,最终可因失纳、脱水及高血钾致循环衰竭。单纯男性化型该酶部分缺陷,因皮质醇前体化合物堆积,合成的睾酮增加,胚胎期女性在睾酮的作用下,出生时生殖器官性别不明,有男性化,如大阴唇融合,阴蒂肥大如阴茎,青春期时,女性第二性征不明显,喉结粗大,声音低沉,多毛,可无月经出现。男婴外生殖器官可以正常,2~4 岁时出现性早熟,有阴毛及腋毛生长,体毛增多,并出现痤疮,阴茎如青春期大小,生长迅速,较同龄人高大。因 ACTH 升高,初生的婴儿皮肤有不同程度的色素沉着。迟发型因酶缺陷较轻,男性化及电解质紊乱症状不明显,女性中可见多毛及月经不规则。 
P450c11(11-β羟化酶)缺陷约占 5%~20%,为常染色体隐性遗传,主要表现为女性男性化,男性患儿有生长迅速及阴毛过早生长,其他表现还有青春期异常、月经不规则、多毛、痤疮及不育。多数患者有轻度高血压,少数患者有重度高血压及低血钾。 
3-β羟类固醇脱氢酶缺陷较为罕见,表现为糖及盐皮质激素均不足,出生后即可有失钠、失水、恶心及呕吐,如不早期诊断及治疗则有生命危险。大多数典型的女性患者中有轻度男性化,如阴蒂肥大,大阴唇融合等,原因为胎儿 肾上腺分泌了过量的脱氢异雄酮(DHEA),小部分 DHEA 能通过肾上腺外途径转化为睾酮。 
P450cl7(17-α羟化酶)缺陷时因网状带去氧皮质酮(DOC)过多分泌,结果发生钠潴留和高血压;又因无 17-α羟化酶和 17,20 水解酶,肾上腺及性腺将不产生性激素,引起性激素缺乏症状。临床表现为女性青春期延迟,有高血压和低血钾碱中毒;男性可能作为女孩抚养,常因腹股沟斜疝伴隐睾而就诊,染色体为 XY。 
P450sec 缺陷(类脂性肾上腺增生),为 CAH 中最少见的类型和最严重的 类型。当 P450sec 活性障碍时,胆固醇不能向孕烯醇酮转化,肾上腺和性腺不能合成类固醇激素。性染体 XY 的男性睾丸不能合成睾酮,可表现有女性外生殖器,而女性则可具有正常外生殖器。由于糖皮质激素和盐皮质激素不足,症状表现有喂养不良、嗜睡、腹泻、呕吐、低血压、脱水、低纳血症、高血钾和 酸中毒。 

【诊断要点】

1.症状、体征及辅助性实验室检查见下表。 
2.超声诊断、CT 或 MRI 在必要时选用,可发现双侧肾上腺增大。 

【治疗方案及原则】

1.药物治疗 提倡用药个体化,视病情和年龄而定,原则为使用最小剂量,并能达到控制生长速度和青春发育时间的目的。具体方法为,急症治疗可应用等渗盐水静脉滴注纠正钠不足;为防止低血糖需静脉滴注 5%葡萄糖溶液。盐皮质激素替代治疗可每日用氟氢可的松 O.05~0.15mg,而糖皮质激素类替代治疗最好用氢化可的松,口服时 50%能吸收,治疗量每日为 12.5mg/m2。应激状态时还需额外补充糖皮质激素,如手术应激时的需要量一般为生理替代量的 3~10 倍。在成年女性中,为防止男性化和维持规则的排卵周期,需持续用糖皮质激素治疗,常用泼尼松龙和地塞米松治疗,剂量分别为每日 7.5mg 和 0.5mg。临床治疗标准主要通过测定生长速度、骨龄及有无皮质功能亢进征象来断定。有意义的生化指标包括血浆 17-羟孕酮、ACTH、睾酮、醛固酮和 肾素水平监测,要求采集标本时间要一致。 
2.两性畸形的外科治疗 对于生殖器官有异常的患者,可以通过外科手术达到治疗目的。手术前对本病一般通过染色体检查 ,血浆类固醇测定,X 线,B 超及内镜检查来进行诊断和鉴别诊断。要求患者为正常女性或男性染色体。必要时对内生殖器可通过 B 超或借助腹腔镜了解。对性别选择及手术指征掌握原则如下: 
(1)抚养性别的选择:出生后确定性别为首要问题,这关系到成人后的心理定位。外生殖器形状是重要的决定因素,同时也要根据手术后男性或女性性功能可能恢复的程度来决定。
(2)去除内生殖器:内生殖器官应尽快明确,并确定儿童性别,与性别相矛盾的结构如输卵管、子宫或输精管可在手术中切除,手术施行时间最好在 2~3 岁时。 
(3)切除性腺与激素替代治疗:首先考虑的为第二性征的形式。真两性畸形中,一侧为睾丸,一侧为卵巢,需切除有矛盾的性腺。对卵睾结构者,作为女孩抚养的患儿,其卵睾组织应保留;而作为男孩抚养者,卵睾可切除。对与青春期第二性征相矛盾的性腺应切除。另外性腺的部位异常者,有时也有性腺切除指征,如腹股沟或阴唇部位的睾丸容易受伤,未下降或下降不全的睾丸容易恶变且不易观察。
性激素替代治疗通常根据确诊时患者的年龄,对年轻者推荐使用性激素替代治疗。男性假两性畸形需要用手术矫正外生殖器,并补充雄性激素。大于等于 12 岁的女性则补充雌激素。 
(4)外生殖器的成形重建手术:手术目的是使外生殖器外观尽可能正常,并争取患者有正常婚姻生活。一般女性器官重建较男性更容易,所以只有在阴茎发育良好的情况下决定做男性化手术。女性手术原则为缩小阴蒂(完全切除或部分切除),使其接近正常大小,并将尿道和阴道开口重建于会阴部,建议手术在 18 个月至 2 岁时施行。男性手术通常在学龄前完成,这些手术包括: 阴茎伸直术:尿道成形术;重建阴囊术及睾丸复位固定或切除发育不良之隐睾,并在必要时植入人工睾丸。 

(本文来源于震元医学)



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